TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR

En 1993 la FDA aprobó el interferón beta-1b para el tratamiento de la esclerosis múltiple de brotes y recaídas, basándose sobre los resultados de un amplio estudio multicéntrico controlado por placebo. Posteriormente otros dos agentes inmunomoduladores, el interferón beta-1a y el glatirámero acetato han sido también aprobados por la FDA para su uso en los Estados Unidos. Un tercer fármaco, el interferón sódico ha sido aprobado en Canadá y Europa y otras partes del mundo

INTERFERON-beta.

Resultados de los estudios clínicos. El estudio multicéntrico con el interferón beta-1b en la esclerosis de brotes y recaídas (7-19) fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo (evidencia de clase I) que incluyó 372 pacientes con esclerosis de brotes y recaídas con una puntuación de 5,5 o menos en la escala EDSS que habían experimentado al menos dos brotes en los dos años anteriores. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir placebo, dosis bajas (1,6 MIU; 50 mg) o una dosis alta (8 MIU; 250 mg) de interferón beta-1b por vía subcutánea en días alternos durante dos años.

A los dos años y en comparación con el placebo, el tratamiento con las dosis altas redujo el número de brotes clínicos (-34%; P< 0,0001), parámetro seleccionado como punto final primario del estudio. Adicionalmente el número de brotes evidenciado por resonancia y medido por el número medio de lesiones activas en T2 (-83%; P < 0009) y el volumen medio de las lesiones en T2 (-17,3%; p= 0,001) fueron reducidos en comparación con el grupo tratado con placebo. La dosis altas ocasionaron una reducción en la progresión de 1 punto confirmado en la escala EDSS, si bien este factor no fue estadísticamente significativo (- 29%; P =0.16). Sin embargo largo de los tres años del estudio, este ensayo comunicó una reducción de 1 punto sin confirmar en la escala EDSS (-31%; P=0.043) .

En resumen, este ensayo aporta una evidencia de clase I de que el interferón beta reduce el número de brotes (medidos tanto clínicamente como por resonancia) en los pacientes con esclerosis de brotes y recaídas. El efecto del tratamiento sobre otras medidas de la severidad de la enfermedad (por ejemplo el reflejo de la enfermedad en la resonancias o la progresión de la discapacidad) es menos consistente. Hubo un robusto efecto de tratamiento sobre la evidencia de la enfermedad por resonancia magnética, pero ningún efecto significativo sobre la progresión de la misma a partir de la progresión en escala EDSS.

El estudio con el interferón beta-1a (26,89, 90) también fue un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado por placebo (evidencia de clase I) que incluyó 301 pacientes con esclerosis de brotes y recaídas con una puntuación de 1 a 3,5 en la escala EDSS y que habían experimentado al menos dos ataques en los tres años anteriores al comienzo del estudio. Los pacientes fueron tratados bien, placebo bien con interferón beta-1a, (6 MIU/; 30 mg/semana) por vía intramuscular durante dos años. Estudio fue interrumpido antes de lo planeado de tal manera que sólo el 57% de los pacientes (172) completaron los dos años completos de medicación.

En comparación con el placebo, el tratamiento con interferón beta-1a durante dos años produjo una reducción en la progresión de un punto confirmado en la escala EDSS (-37%; p = 0.02) parámetro que había sido seleccionado como punto final primario del estudio. Además, el número de brotes (-18%; P= 0.04) y el número medio de lesiones sensibles a gadolinio (-33%; P= 0,05) fue menor en el grupo tratado con el interferón beta-1a. El peso total de la enfermedad observado por resonancia en T2 también se redujo en comparación con el placebo, pero en este caso la diferencia no fue estadísticamente significativa (-6,7%; P= 0.36)

Este ensayo también encontró que la reducción en el número de brotes en el primer año de tratamiento (-9,6%; no significativo) era menor que la reducción observada en los pacientes que habían completado dos años de tratamiento (-32%; P = 0,02) lo que sugiere que los beneficios clínicos del tratamiento con interferón beta-1a pueden retrasarse durante un año o más después de iniciado el tratamiento hasta llegar a su totalidad (21,26, 91). Sin embargo los autores no aportan evidencia estadística entre los datos al cabo de un año y de dos años, y además otros ensayos con el interferón beta en la esclerosis de brotes y recaídas no ponen de manifiesto tal retraso en el beneficio terapéutico (17-19, 21, 24, 92). Más importantes es, sin embargo que esté subgrupo de pacientes que mostró una reducción del 32% en el número de brotes a largo de dos años tuvo una reducción similar durante el primer año (- 29%) (91). Esta observación indica que este subgrupo particular de pacientes, (es decir los que cumplieron los dos años) no es representativo del conjunto de pacientes del estudio. Como resultado de este sesgo anticipado es cuestionable la validez de cualquier análisis en este subgrupo de pacientes.

Un reanálisis de los datos del estudio (realizado sólo en los pacientes que completaron los dos años) utilizando la fracción parenquimal del cerebro (BPF) para medir la atrofia (93) no mostró una reducción significativa de la atrofia cerebral después de dos años de tratamiento (P= 0,3)

En resumen, este estudio aporta evidencia de clase I del que el interferón beta-1areduce la actividad biológica de la esclerosis de brotes y recaídas. En general, los resultados de este estudio son similares a los de otro realizado anteriormente el con interferón beta-1b en el que los resultados del tratamiento mostraron un efecto del mismo más consistente sobre el número de ataques que sobre la severidad de la enfermedad utilizando parámetros clínicos y de resonancia magnética. En ambos casos, tanto los datos clínicos como los de resonancia sobre del número de ataques mejoraron similarmente al cabo dos años. Adicionalmente hubo una reducción en la progresión del empeoramiento determinada por la escala EDSS, aunque no hubo un beneficio simultáneo estadísticamente significativo sobre el peso de enfermedad por resonancia o sobre la atrofia cerebral.

El estudio con interferón beta-1a (REBIF) (24,92) fue igualmente un estudio doble ciego aleatorizado, multicéntrico y controlado por placebo (evidencia de clase I). En total 560 pacientes con esclerosis múltiples de brotes y recaídas con una puntuación de 5 o menos en la escala EDSS participaron en el estudio. Sólo se incluyeron pacientes que habían experimentado dos o más recaídas en los dos años anteriores. Los pacientes fueron tratados durante dos años con placebo o con interferón beta-1a en dosis de 22 mg (6 MIU) o 44 mg (12 MIU por vía subcutánea tres veces por semana. Después de los dos años se observó un efecto beneficioso significativo con la dosis más alta, tanto en los parámetros clínicos como en la resonancia. De esta forma, en comparación con el placebo, el tratamiento con interferón beta-1a en dosis de 132 mg/semana (36 MIU/semana) redujo el número de ataques (-32%; P<0.005) siendo este el punto final primario del ensayo. Adicionalmente, el número de brotes medido por resonancia magnética o el número medio de lesiones activas en T2 (-78%; P= 0,001), el volumen de la sustancia blanca lesionada observada en T2 (- 14,7%; P<0.0001) y la progresión en la escala EDSS (-30%; p<0.05) también disminuyeron el grupo tratado con el interferón en comparación con el placebo.

En resumen, este ensayo aporta evidencia de clase I de que el interferón beta-1a reduce la actividad biológica de esclerosis múltiple de brotes y recaídas. Como ocurre con otros estudios clínicos realizados con interferón, este ensayo mostró un beneficio sobre el número de ataques objetivado tanto desde punto de vista clínico como por resonancia. Por otra parte, este fue el primer estudio del interferón beta en la esclerosis de brotes y recaídas que mostró una reducción de la progresión de la enfermedad con la escala EDSS y una reducción altamente significativa del peso total de la lesión vista por resonancia en T2.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

El estudio del interferón beta-1b en la esclerosis múltiple secundaria progresiva (27) fue un estudio doble ciego, aleatorizado, y controlado por placebo, llevado a cabo en 32 centros europeos (evidencia de clase I) en el que se incluyeron 718 pacientes con una puntuación de 3 a 6,5 en la escala EDSS. Los pacientes tenían que haber experimentado en los dos años anteriores, bien dos brotes, bien un aumento de 1 punto en la escala EDSS. Los pacientes aceptados fueron divididos de forma aleatoria en dos grupos para recibir placebo o interferón beta-1b 200 ug (81) por vía subcutánea cada dos días durante tres años.

En comparación con el placebo el tratamiento con 28 MIU/semana de interferón beta redujo la progresión de un punto confirmado en la escala EDSS (-28%; P= 0,0008), siendo este el punto final primario del estudio. Además, el número de brotes (-31%; P= 0.0002) demostrados clínicamente o por resonancia magnética (- 78%; P=0.0008) y el volumen de la materia blanca deteriorada observada) (-13%; P= 0,001) fueron igualmente reducidos de forma significativa en comparación con el placebo. Este estudio también demostró que el tratamiento con interferón beta-1b reducía la probabilidad de llegar a una discapacidad de silla de ruedas durante el estudio (-33%; P= 0.01)

Después de separar los pacientes en aquellos que habían experimentado ataques clínicos en los dos años anteriores al estudio de aquellos que sólo habían experimentado un deterioro sostenido clínico, el beneficio de tratamiento fue similar en ambos subgrupos. Después de separar los pacientes en aquellos que habían experimentado ataques durante el ensayo con aquellos que no lo habían hecho, de nuevo el beneficio del tratamiento fue el mismo en ambos subgrupos. Finalmente, después de dividir los pacientes en tres grupos a partir de la puntuación inicial en la escala EDSS (grupo I = 3.0-3,5; grupo II = 4.0-5,5 y grupo III = 6,0-6,5) el interferón beta-1b fue igualmente beneficioso en los tres grupos. Sin embargo cuando se analizaron los datos relativos a los tres años, el beneficio de los pacientes con una puntuación en la EDSS > 6,0 no fue tan aparente.

En resumen, este ensayo aporta evidencia de clase I de que el tratamiento con interferón beta-1b tiene un impacto favorable sobre los resultados, tanto clínicos como por resonancia, en lo que se refiere al número de brotes y a la severidad de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva.

Recientemente han publicado los resultados preliminares de otro estudio clínico de clase I con el interferón-beta 1b en la esclerosis múltiple secundaria progresiva (94). En este estudio no se demostró una reducción significativa en la progresión de un punto confirmado en la EDSS (punto final primario del estudio), aunque si se observaron importantes reducciones en el número de brotes clínicamente y por resonancia magnética y en el volumen de la materia blanca enferma por resonancia magnética en T2. Esta pendiente la publicación de los resultados finales de este estudio.

Las razones de estas aparentes discrepancias entre los dos estudios con interferón beta-1b no están claras. Algunos observadores han notado que la cohorte de pacientes norteamericanos mostraba un número significativamente menor de brotes que los pacientes europeos, y quizás el interferón beta sea más efectivo en esta fase de recaídas de la enfermedad. Sin embargo por el momento de esta explicación es meramente especulativa.

El recientemente publicado ensayo del interferón beta-1a en la esclerosis progresiva secundaria (95, 96) también fracasó en obtener una reducción significativa de la progresión de un punto confirmado en la escala EDSS (el punto final primario de ensayo). Lo mismo que con el interferón beta 1b, sin embargo, este ensayo también encontró reducciones significativas en el número de ataques demostrados clínicamente y por resonancia, y en el volumen de la materia blanca enferma observada por resonancia en T2. También, cuando los resultados de este ensayo fueron reanalizados separando los pacientes en los que habían tenido ataques y los que no los habían tenido, el mayor beneficio del tratamiento fue observado en los pacientes con recaídas (P = 0,07.) La validez de este reanálisis de los datos es, sin embargo cuestionable y sólo de tomarse como soporte relativo de que el interferón beta es más efectivo en los pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que continúan experimentando brotes.

Otro reciente estudio de clase I con el interferón beta-1a en el tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva ha sido comunicado de forma preliminar (97). Utilizando la escala en de MSFC como parámetro primario, este ensayo encontró que en comparación con el placebo el tratamiento con 60 mg semana de interferón beta-1a era beneficioso a lo largo de los dos años de tratamiento (P= 0.03). Sin embargo este estudio no encontró ningún beneficio concomitante cuando se determinó la progresión de la enfermedad en la escala en EDSS. Más aún, el beneficio observado con la primera escala estuvo fundamentado sobre todo en el test de los nuevos agujeros de la escala compuesta. Por lo tanto, el beneficio relativo del tratamiento en este estudio es de una fiabilidad incierta.

Otros dos estudios recientemente terminados con el interferón beta-1a en pacientes con alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple han demostrado que un tratamiento temprano reduce significativamente la progresión de la enfermedad hacia una esclerosis clínicamente definida (98,99).

El primer estudio con interferón beta-1a fue un estudio multicéntrico aleatorizado y controlado por placebo en el 383 pacientes fueron seguidos durante tres años (evidencia de clase I)(98). Los pacientes reclutados habían experimentado por primera vez un síntoma neurológico clínicamente aislado monosintomático consistente en neuritis óptica, síndrome de la médula espinal o síndrome bulbocerebeloso. Los pacientes también debían mostrar una resonancia magnética cerebral anormal definida como dos o más lesiones clínicamente silenciosas (> 3 mm) en los barridos en T2, las cuales al menos una debía ser de aspecto ovoide o estar localizada periventricularmente. Los pacientes fueron tratados inicialmente con metilprednisolona intravenosa 1 g/día durante tres días, seguido de quince días de prednisolona oral 1 mg/kg/día. Subsiguientemente, los pacientes recibieron interferón beta-1a (30 mg/semana intramusculares) o placebo durante todo el estudio.

Utilizando el modelo de Cox de riesgos proporcionales, el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida en el grupo tratado fue de 0,56 (P= 0,002), lo que indica una disminución del 44% en el índice de progresión de la esclerosis múltiple después del interferón beta-1a, parámetro constituía el punto final primario del estudio. Los datos de resonancia magnética también demostraron un robusto efecto del tratamiento. De esta manera, a los dieciocho meses, el número de nuevas lesiones (-57%; P< 0,0001) el cambio del volumen las lesiones en T2 (-14%; P = 0.0004) y el número de lesiones sensibles a gadolinio (-67%; P< 0,001) todos ellos fueron reducidos por el tratamiento con interferón beta-1a en comparación con el placebo.

El segundo estudio con interferón beta-1a (Rebif) (99) también fue un estudio multicéntrico aleatorizado (evidencia de clase 1) que se desarrolló en 309 pacientes que habían experimentado su primer episodio sugestivo de una enfermedad desmielinizante (ya fuera mono o polisintomático) y que fueron seguidos durante los dos años siguientes. Los pacientes recibieron bien interferón beta-1 a (22 mg/semana s.c.) o placebo a lo largo de todo estudio. La proporción de pacientes que evolucionó a esclerosis múltiple clínicamente definida fue menor en el grupo tratado que el grupo placebo (- 24%; p= 0,047). Además el número medio de lesiones activas en T2 observadas por resonancia magnética también fue menor en el grupo tratado en comparación con el placebo (P< 0,001). El peso total de la enfermedad por resonancia en T2 también fue menor en el grupo tratado al cabo de uno y dos años en comparación con el placebo (P= 0,006 y p = 0,002, respectivamente)

Por lo tanto, estos ensayos aportan evidencia de clase I del que el tratamiento con interferón beta-1a retrasa el desarrollo de la esclerosis múltiple clínicamente definida en pacientes con alto riesgo. Este resultado es muy sorprendente dado que cualquier tratamiento que en la esclerosis de brotes y recaídas aumento el tiempo entre los brotes 2 y 3 o entre los brotes 3 y 4 (es decir cualquier tratamiento que reduce el índice de ataques), también debería de retrasar el tiempo en los ataques 1 y 2. Estos estudios, sin embargo, no aportan evidencia de que el desarrollo final de la esclerosis múltiple clínicamente definida es prevenida por el tratamiento. Tampoco aportan ninguna evidencia de que un tratamiento precoz tiene algún efecto sobre la discapacidad a largo plazo.

Las reacciones adversas a la terapia con interferón beta incluyen síntomas parecidos a los de la gripe (incluyendo fiebre, escalofríos, mialgias) así como anormalidades de laboratorio en los análisis rutinarios tales como una elevación moderada de la función hepática o una moderada y linfopenia (17,20, 26) En raras ocasiones, puede ocurrir una hepatotoxicidad más severa. Cuando el interferón beta se inyecta muscularmente se han observado ocasionalmente abscesos. Cuando se inyecta por vía subcutánea, el interferón beta a menudo ocasiona reacciones en el sitio de la inyección que incluyen dolor, enrojecimiento, induraciones y más raramente necrosis de la piel (17,20). Estos efectos secundarios son habitualmente más severos con las dosis más altas y pueden ser contrarrestados eficazmente mediante instrucciones sobre la técnica de inyección apropiada y con el uso concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroídicos en el momento de la inyección. Se han reportado también depresión, aumento de la espasticidad, y anormalidades mentales, aunque estos síntomas también pueden producirse como una parte de la enfermedad subyacente y su relación con la medicación no está demasiado clara. En cualquier caso los efectos secundarios a la interferón beta usualmente se reducen con el tratamiento continuado (17,20, 26)

Resumen

En conclusión, a partir de varios estudios consistentes de clase I, el interferón beta ha demostrado convincentemente reducir el número de ataques (ya sean determinados clínicamente o por resonancia magnética) en los pacientes con esclerosis múltiples o en pacientes con síndromes clínicos aislados y alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple (recomendación del tipo A). En los estudios clínicos individuales, los beneficios del tratamiento sobre las medidas de la severidad de la enfermedad (progresión determinada en la escala EDSS, peso de las lesiones en T2 o atrofia cerebral) son menos consistentes. Sin embargo, incluso en los estudios en los que los cambios de estos parámetros no fueron significativos o lo fueron marginalmente, la tendencia observada fue siempre a favor de los pacientes medicados. Se concluye, por tanto, que el tratamiento de la esclerosis múltiple con interferón produce un efecto beneficioso en general y que también probablemente frena la progresión de la enfermedad (Recomendación de tipo B)

En consecuencia, es apropiado considerar para un tratamiento con interferón beta cualquier paciente con alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple crónica o pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas o esclerosis múltiple estable que todavía experimentan recaídas (recomendación del tipo A). La efectividad del interferón beta en pacientes con esclerosis múltiples crónica progresiva sin recaídas es incierta (recomendación del tipo U). La decisión de iniciar un tratamiento en un paciente en particular debe considerar, sin embargo, que la magnitud de los beneficios conseguidos es pequeña y que las reducciones en el número de ataques y en la severidad de la enfermedad tienen un efecto incierto sobre la reducción sobre la evolución a largo plazo hacia una discapacidad. También debe tenerse en cuenta que algunos pacientes experimentan reacciones adversas notables y que muchos pacientes, incluso sin ningún tratamiento específico muestran un curso de la enfermedad relativamente benigno.

Es posible que algunas poblaciones de pacientes con esclerosis múltiple (por ejemplo aquellos pacientes con más ataques o en estadios más tempranos de la enfermedad) sean mejores candidatas para el tratamiento que otroa, y estas diferencias podrían explicar las diferencias aparentemente discrepantes observadas en los estudios europeos y americanos. Sin embargo, por el momento la evidencia es en este sentido insuficiente (recomendación del tipo U)

Efectos del tipo de interferón, de la vía de administración y de la dosis sobre los resultados clínicos

Las dosis totales interferón utilizadas en los diferentes estudios clínicos, tanto en la esclerosis de brotes y recaídas como en la esclerosis múltiple secundaria progresiva, han variado considerablemente según los diferentes estudios, por lo que es importante considerar la evidencia de que pueda existir una curva dosis-respuesta. Debido a que las diferentes compañías farmacéuticas que fabrican los interferones beta 1b (Betaseron) y 1a (Avonex y Rebif) usan técnicas ligeramente diferentes para medir la actividad de sus productos, los valores de los millones de unidades internacionales (MIU) reportados en las diferentes publicaciones no son directamente comparables entre ellos. Sin embargo, como hay dos tipos de interferón beta-1a (Avonex y Rebif) ambos pueden ser comparados a partir de sus dosis expresadas en microgramos. De igual forma la conversión de las dosis de interferón beta-1a a interferón beta-1b puede llevarse a partir de cálculos publicados (100) con el resultado de que 6 MIU de Avonex (30 microgramos) son equivalentes aproximadamente a 9 MIU de Betaseron (280 mg)

El interferón beta induce la expresión de muchos productos de genes y de marcadores específicos, incluyendo la 2',5'-oligoadenilatosintetasa (2',5'-OAS), la neopterina, el triptófano, microglobulina b2 y la proteína humana MxA (101). Estos marcadores reflejan el amplio rango y actividad biológica del interferón beta, incluyendo la expresión de genes, efectos antivirales y antiproliferativas, activación de los monocitos, etc. Estos marcadores han sido utilizados como indicadores de la actividad biológica del interferón beta. Las dosis relativas que aparecen en las publicaciones también puede ser evaluadas a partir de otras publicaciones recientes (102) en la cual la estimulación de la proteína antiviral MxA fue estudiada en 10 voluntarios sanos. En este estudio, la estimulación in vitro de sangre periférica con los tres fármacos (Avonex, Betaseron y Rebif) ocasionó un aumento dosis-dependiente de los niveles de la MxA, aumento que fue más ó menos equivalente para cada agente dependiendo de los valores de las unidades internacionales empleadas en los estudios publicados.

Un estudio (103) ha sugerido que la administración intramuscular del interferón beta-1a ocasionaba una aria bajo la curva de concentración-tiempo sustancialmente mayor que la producida por la administración subcutánea. Por el contrario, en otro estudio diferente (100) se han comparado los efectos del interferón beta 1a por vías subcutánea e intramuscular y el interferón beta-1b administrado por vía subcutánea sobre la proteína humana en MxA, la neopterina y la 2'5.'-OAS en 75 voluntarios. El interferón beta 1a fue administrado en dosis de 1, 3, 6, 9 y 12 MIU y el interferón beta 1b en dosis de 2,4, 8, 12 y 16 MIU. En cada estudio cada sujeto recibió una única dosis.

Los resultados mostraron que la producción de los tres marcadores era inducida de una forma dosis dependiente por ambos tipos de interferón. Además este estudio no encontró diferencias en ninguno de los efectos biológicos entre los dos tipos interferón o entre las diferentes vías de administración.

Resultados parecidos han sido encontrados por otros investigadores (104, 105). De esta manera la evidencia favorece el punto de vista de que la vía de administración de los interferones no tiene importancia clínica. El estudio clínico antes citado (102) también examinó los niveles de la proteína MxA en la sangre periférica de 237 pacientes con esclerosis múltiple clínicamente definida después de la administración de interferón beta. Setenta y ocho de los pacientes recibieron interferón beta 1b (Betaseron) en dosis de 8 MIU (250 mg) en días alternos; 71 pacientes recibieron interferón beta-1a (Rebif) en dosis s.c. de 6 MIU (22 mg) bien semanalmente, bien tres veces por semana y, 21 pacientes recibieron interferón beta-1a (Avonex) en dosis de 6 MIU (30 mg) por vía intramuscular una vez a la semana. El nivel de proteína MxA fue de 2,29 ng/105 linfocitos de la sangre periférica en los pacientes tratados con Betaseron, 1.0 ng/105 linfocitos en los pacientes tratados con Rebif (100) y 0,57 ng/105 linfocitos en los sujetos tratados con Avonex

En resumen, los resultados de este estudio sugieren el que el aumento de las dosis semanales de interferón va asociado a un aumento del efecto biológico (evidencia de clase II). Sin embargo, de este estudio no puede deducirse si la determinación de los efectos biológicos (sobre los niveles de la proteína en MxA por ejemplo) es o no relevante.

Los resultados de estudios clínicos pivote con los interferones en la esclerosis múltiples de brotes y recaídas también sugieren la existencia de una curva dosis-respuesta (17-19, 24, 26, 89, 90, 92). De esta forma, en general, al comparar los hallazgos de estos diferentes estudios clínicos, parece ser que la magnitud de los resultados observados clínicamente y por resonancia magnética suele ser mayores con las dosis mayores. Sin embargo, debido a las diferencias en los diseños de los estudios, las diferencias de poblaciones estudiadas y el hecho de que los resultados fueron obtenidos en estudios independientes, esta observación sólo puede ser considerada como evidencia de clase III.

Los hallazgos de dos estudios controlados por placebo de clase I investigando las diferentes dosis de interferón han proporcionado resultados mixtos (17-19, 24, 92) De esta forma en el estudio con Betaseron (16-18) el tratamiento con la dosis bajas de interferón beta-1b (5,6 MIU/semana) fue significativamente en mejor que el placebo (p<0.01) tomando como medida del número de ataques en los primeros dos años, aunque fue significativamente menos efectivo que la dosis altas de 28 MIU/semana (p < 0.0086). Otros parámetros también han mostrado una tendencia en favor de la dosis más altas aunque no se han observaron efectos realmente significativos.

En el estudio Rebif (24,92), ambas dosis fueron muy efectivas aunque el brazo de las dosis altas no fue significativamente mejor el de la dosis más baja (18 MIU/semana) con la única excepción de las lesiones en T2 (p=0.003 comparando la dosis baja con la dosis alta). Sin embargo, al cabo de los dos años del estudio, no hubo ninguna diferencia significativa entre las dos dosis. De esta manera aunque en basándose en estudios de clase I la evidencia en favor de una relación dosis respuesta es equívoca.

El estudio Rebif fue continuado durante dos años adicionales (106). Los pacientes tratados con placebo durante los primeros dos años fueron reagrupados de forma aleatoria y en doble ciego para recibir interferón beta-1a en dosis de 66 ó 132 mg/semana en dosis divididas. Después de cuatro años se observó una relación dosis respuesta en algunos de los resultados clínicos y de resonancia pero no en otros. Así, la dosis más alta fue más eficaz que la dosis bajas (P < 05) a reducir el número de brotes durante los años tres y cuatro, aumentando el tiempo entre brotes y aumentando el porcentaje de pacientes sin recaídas. De igual manera el tratamiento con la dosis más alta de interferón beta-1a redujo el peso global de la enfermedad por resonancia y la actividad de la lesiones en T2 (p < 0,01 en comparación con la dosis más baja) (evidencia de clase I). Por el contrario, el grupo con la dosis más alta no fue significativamente mejor que el de la dosis mas baja en lo que se refiere al número de ataques medidos desde el primer año hasta el cuarto (-12%; p = 0.069) o sobre el tiempo para llegar a una progresión de un punto confirmado en la escala EDSS (+17%; p =0.33) Adicionalmente, el análisis de los resultados combinados de los ensayos Avonex y Rebif (evidencia de clase III) sugiere que el interferón beta-1a tiene una eficacia clínica creciente (determinada por el índice de ataques clínicos en un año) entre las dosis de 22 y 132 mg/semanales (21). Por el contrario los resultados del estudio clínico SPECTRIMS con el interferón beta uno1a en la esclerosis múltiple secundaria progresiva demostraron que no había diferencias entre las dosis de 66 y 132 microgramos en lo que se refiere al número de brotes (95)

Los resultados de una comparación multicéntrica en doble ciego con interferón beta1a han sido recientemente publicados (107). En este estudio se incluyeron 678 pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas que recibieron interferón beta 1a, bien a razón de 30 mg/semana o de 60 mg/ semana de una vez, durante un período de tres años (evidencia de clase I). No se observaron diferencias en los resultados entre los dos grupos en lo que se refiere a la progresión determinada en escala EDSS, número de recaídas, lesiones sensibles a gadolinio, peso global de la lesión en T2, o en la atrofia cerebral a lo largo de todo el estudio (105).

De esta manera, este ensayo, aporta una evidencia de clase I de que la dosis intramuscular de 60 ug de interferón beta-1a una vez a la semana no aporta ningún beneficio adicional a la dosis de 30 ug en los tres años de tratamiento.

Recientemente se han publicado los resultados preliminares de dos estudios comparativos de diferentes preparaciones de interferón beta (108, 109). El primero (108) fue un estudio aleatorizado, abierto del interferón beta-1b (Betaseron); 28 MIU/semana subcutáneos) comparado con el interferón beta-1a (Avonex; 30 mg/semana i.m.) en 188 pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas. Sólo han sido presentados los resultados después de un año de tratamiento.

Este ensayo encontró un mayor beneficio clínico con la dosis más altas (más frecuentemente administrada) en el grupo de interferón beta-1b, tanto en los resultados clínicos (es decir en un estado libre de recaídas y en la progresión sostenida) como en los resultados de la resonancia magnética (es decir nuevas lesiones en T2 o lesiones sensibles a gadolinio) en comparación con el grupo tratado con el interferón beta-1a. Sin embargo, el médico evaluador no se encontraba en condiciones ciegas al realizar las observaciones clínicas, manera que este estudio aporta sólo una evidencia de clase III. Los datos de la resonancia, por el contrario, fueron evaluados en ciego, representando estas observaciones una evidencia de clase I.

El segundo fue un estudio abierto y aleatorizado (109) comparando una dosis más alta y más frecuente de interferón beta-1a (Rebif; 132 mg/ semana subcutáneamente) a una dosis baja de interferón beta-1a (Avonex; 30 mg/semana intramuscularmente) en 677 pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas. Tanto los parámetros clínicos como resonancia fueron evaluados en doble ciego (evidencia de clase I).

Sólo se han presentado los datos después de seis meses de tratamiento y sólo en lo que se refiere al número de recaídas.

A los seis meses, la dosis más altas (más frecuentemente administrada) fue estadísticamente superior a la dosis más baja en lo se refiere al número de ataques determinados clínicamente y por resonancia. Estos resultados clínicos incluyen los tiempos libres de brotes, el número de brotes, el tiempo hasta el primer brote y el uso de esteroides.

El diseño de estos estudios hace que el efecto de la dosis de interferón pueda confundirse con la frecuencia de la administración dado que ambos parámetros fueron diferentes en los dos grupos de tratamiento. Sin embargo estos ensayos también aportan una evidencia de clase I de que tanto la dosis como la frecuencia de la administración del interferón beta influyen de forma significativa sobre los resultados a corto plazo de los pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas. Los resultados finales del estudio todavía no se han publicado. Sin embargo son muy importantes y necesitarán ser de considerados para evaluar si estas ventajas aparentes de la dosis más altas (más frecuentes) son mantenidas en el tiempo.

Resumen

A partir de estudios de clase I y II y varios estudios con evidencia de clase III, se considera probable que haya una curva-dosis respuesta asociada al uso del interferón beta en la esclerosis múltiple (recomendación del tipo B). Es posible, sin embargo, que una parte de esta aparente relación dosis-efecto pueda ser debida a diferencias en la frecuencia de la administración del interferón beta más que a las propias dosis. Además, las dosis óptimas y el valor potencial de dosis incluso más altas no pueden ser deducidas de esta evidencia.

Sobre la base de varios estudios de clase II la vía de administración del interferón beta probablemente no tiene importancia clínica, al menos en lo que se refieren a su eficacia (recomendación del tipo B) Sin embargo el perfil de efectos secundarios difiere según la vía de administración. No se reconocen diferencias clínicas entre los diferentes tipos de interferón beta aunque este punto no ha sido suficientemente estudiado (recomendación del tipo U).

Anticuerpos neutralizantes al interferón beta

La mayor parte de los enfermos tratados desarrollan anticuerpos a esta molécula (110). Se producen al dos tipos de anticuerpos: el primero llamado anticuerpo ligando es el más abundante y en muchos casos no interfiere con las funciones mediadas a través del receptor al interferón beta. Es posible, sin embargo, que estos anticuerpos aumenten el aclaramiento del interferón beta a través del sistema retículoendotélico y por lo tanto reduzcan los niveles séricos del producto. El segundo, llamado anticuerpo neutralizante (NAb) interfiere con las funciones del interferón mediadas por el receptor y va asociado a una pérdida de la actividad biológica. Así, una reciente publicación encontró que los anticuerpos neutralizantes iban asociados a una pérdida detectable de la actividad de interferón beta en el suero. Se pueden utilizar diferentes técnicas para detectar la presencia de anticuerpos al interferón beta en el suero de los pacientes (112).

Los enzimainmunoensayos (ELISA) miden los anticuerpos a todos los epitopos expresados de interferón beta, incluyendo los anticuerpos ligando y los anticuerpos neutralizantes. Las medidas de la MxA determinan la proteína sérica que es inducida por interferón beta y que se reduce por la presencia de los anticuerpos neutralizantes. Los análisis de los efectos de citopáticos detectan los anticuerpos neutralizantes demostrando la inhibición de la neutralización que estos producen de la lisis inducida por los virus de las células. Actualmente la mayor parte de los laboratorios de diagnóstico utilizan el test de los efectos citopáticos.

En el estudio de fase III del Betaseron (17), el 38% de los pacientes con las dosis más alta se volvieron NAb positivos a los dos años (definidos como sujetos con dos valores positivos consecutivos de NAb en análisis realizados a intervalos de tres meses). Cuando se analizaron los pacientes NAb-positivos y NAab-negativos por separado, los NAb-positivos mostraron comportarse de una forma más parecida a los pacientes tratados con placebo (110.) Sin embargo muchos de los pacientes analizados de esta manera no se volvieron NAb-positivos hasta muy tarde en el estudio y no está claro si los brotes observados durante un período en el que el paciente era NAb-negativos puede estar asociado a su pertenencia al un grupo NAb-positivos. Además muchos de los pacientes anticuerpo-positivos, con el tiempo se volvieron anticuerpo negativos. De igual forma, una reciente publicación del estudio de cuatro años PRISMS con interferón beta-1a (106), ha puesto de manifiesto que aunque los pacientes NAb-positivos fueron más frecuentes en el grupo de la dosis más alta que en el grupo de la dosis más baja (14,3% frente a 23,7% respectivamente), los anticuerpos neutralizantes parecieron tener un impacto negativo significativo sólo en los pacientes tratados con las dosis más altas (p<0.002).

El estudio SPECTRIMS, recientemente publicado con interferón beta 1a (95,96) ha mostrado que el porcentaje de pacientes con anticuerpos neutralizantes fue de nuevo menor en el brazo tratado con dosis más bajas (14,7%) en comparación con el brazo de las dosis más altas (20,6%). Adicionalmente, en este estudio el tiempo medio para la progresión de la enfermedad, fue menor y el número de brotes fue mayor con la dosis más baja en los pacientes NAb-positivos. Estos hallazgos son muy difíciles de racionalizar y como consecuencia existe la posibilidad de que los datos sean espurios

En consecuencia, es incierto como deben interpretarse estas reducciones aparentes de la actividad biológica en los pacientes NAb-positivos. Más aún también es incierto el que la actividad biológica reducida por los anticuerpos neutralizantes tenga un efecto relevante sobre los efectos del interferón beta en la esclerosis múltiple, y de igual forma las consecuencias a largo plazo de la presencia de los anticuerpos neutralizantes son desconocidas. Pese a todas estas incertidumbres, es difícil imaginar que unos niveles de anticuerpos neutralizantes persistentemente elevados no puedan tener algún efecto deletéreo sobre la eficacia clínica del interferón beta.

En el estudio de fase III con Avonex, sólo el 22% de los pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes después de dos años de tratamiento (26). Más aún, en un estudio separado, utilizando un diseño de dos escalones, se observó que el 39% de los pacientes bajo interferón beta-1b desarrollaban Nabs frente a sólo el 16% en los pacientes con interferón beta-1a. En este estudio de dos escalones, los sueros de los pacientes fueron analizados para detectar a la presencia de anticuerpos ligandos mediante ELISA y los positivos fueron de nuevo analizados utilizando el método citopático.

La diferencia de la positividad a los anticuerpos neutralizantes entre el Betaseron (interferón beta-1b) y el Avonex (Interferón beta-1a) puede estar en parte relacionada con las dosis administradas los pacientes. Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, tanto los estudios SPRISM como SPECTRIMS han demostrado que el impacto de estos anticuerpos es mayor en el grupo con dosis más bajas (20,95,106.) Se ha sugerido la existencia de una llamada zona de alta tolerancia que pueda explicar el menor impacto de los anticuerpos neutralizantes en el grupo de dosis alta. Esta noción es, sin embargo, especulativa en ese aspecto y no se han observado efectos similares con el interferón beta-1b cuando se compararon los dos grupos de tratamiento (110)

Un estudio prospectivo en 754 pacientes tratados con diferentes preparados de interferón beta (114) encontró anticuerpos neutralizantes en un mayor porcentaje en los pacientes tratados con interferón beta-1b subcutáneo (en días alternos) en comparación con pacientes tratados con interferón beta-1a intramuscular (semanalmente). Estas diferencias, sin embargo, fueron aparentes al comienzo del tratamiento y después de veinticinco meses a ambos grupos fueron esencialmente equivalentes en lo que se refiere a esta medida. Este estudio también examinó la "capacidad neutralizante" en pacientes tratados con otros regímenes de interferón beta pero se desconoce cómo esta medida se relaciona con el porcentaje de pacientes NAb-positivos en cada grupo.

La aparentemente menor inmunogenicidad del interferón beta-1a en comparación con el interferón beta-1b puede estar relacionada con un cierto número de factores. El interferón beta-1a está glicosilado (la forma natural del interferón humano) y, por esta razón, puede ser menos inmunogénico que el interferón beta-1b que no esta glicosilado. (115-117). Además, el interferón beta1b tiene una tendencia a formar agregados (115-117). Estas formas agregadas tienen una menor actividad biológica, son menos capaces de interaccionar con el receptor del interferón-beta y probablemente aumentan la inmunogenicidad en comparación con las formas no agregadas. Otro factor que puede inducir una mayor producción de anticuerpos neutralizantes es la vía subcutánea de administración de interferón beta. La piel, a diferencia del músculo, es inmunológicamente muy activa, con células residentes que presentan una actividad antigénica mediada por respuestas humorales y celulares. Tales circunstancias pueden predisponer a la formación de anticuerpos neutralizantes aunque los resultados de los estudios Avonex y Rebif aportan una evidencia mixta en este sentido.

Resumen

Sobre la base de varios estudios de clase I, el tratamiento con interferón beta de pacientes con esclerosis múltiple va asociado a la producción anticuerpos neutralizantes (NAbs) (recomendación del tipo A). El índice de producción de NABs, es probablemente menor con el interferón-beta 1a que interferón-beta 1b (recomendación del tipo B). No se sabe con exactitud el efecto biológico de los anticuerpos neutralizantes, aunque su presencia puede ir asociada a una reducción de la efectividad clínica del interferón beta (recomendación del tipo C)

Se desconoce si hay diferencia o no en la inmunogenicidad según la vía de administración, ya sea subcutánea o intramuscular (recomendación del tipo U).

La utilidad clínica de la determinación de los anticuerpos neutralizantes en un paciente bajo tratamiento con interferón beta es incierta (recomendación del tipo U)