ANALISIS DE LA EVIDENCIA.

Glucocorticoides

La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) estimula la producción tanto de glucocorticoides como de mineralcorticoides. Después de los primeros estudios comunicando los beneficios potenciales del ACTH sobre los brotes de esclerosis múltiple, Rose y col. emprendieron una amplio estudio multicéntrico sobre el ACTH en pacientes con esclerosis múltiple (57). Este estudio se llevó a cabo en 197 pacientes con brotes agudos de esclerosis múltiple que fueron tratados, bien con placebo, bien con ACTH intramuscular (40 unidades dos veces al día durante cuatro días, seguidos de un curso de siete días durante los cuales las dosis fueron gradualmente reducidas). Los pacientes fueron evaluados antes del tratamiento y semanalmente después durante cuatro semanas.

Se encontró que el ACTH aceleraba la mejoría clínica en comparación con el placebo aunque no hubo diferencias significativas entre los resultados de los grupos al final del estudio. Más aún, el diseño el ciego del estudio pudo no ser adecuado dado que los efectos secundarios fueron significativamente más comunes en el grupo tratado con el fármaco activo que en el grupo con placebo (P< 0,0001). En consecuencia, los mismos autores concluyen que éstos hallazgos son bastante marginales haciendo constar que en ningún momento hubo una mejoría particularmente obvia o fuera de lo normal. En resumen, este estudio origina una evidencia de clase II (ver tabla 1 para el valor de la evidencia) de que el ACTH acelera la recuperación clínica después de un brote agudo de esclerosis múltiple. Estos datos no sugieren ningún beneficio a largo plazo del tratamiento con ACTH.

En un estudio comparativo (58), 61 pacientes con esclerosis múltiple con un brote agudo fueron aleatorizados para recibir 1 g de metilprednisolona intravenosa diariamente durante tres días o ACTH por vía intramuscular durante catorce días (80 unidades por día durante una semana seguida de una semana de reducción de dosis.) El doble ciego se consiguió mediante la administración de placebo al grupo de ACTH durante tres días y al grupo de metilprednisolona durante catorce días. Aunque ambos grupos mejoraron clínicamente, no se observó una diferencia significativa en los resultados entre los dos grupos de tratamiento.

En otro pequeño estudio sobre exacerbaciones de la esclerosis múltiple, los grupos tratados con dexametasona por vía oral y con ACTH experimentaron brotes de menor duración en comparación con un grupo tratados con metilprednisolona oral, aunque en los efectos no fueron estadísticamente significativos (59)

Estos estudios suministran sólo un débil apoyo en lo que se refiere a los beneficios de un tratamiento con cualquier glucocorticoide dado que no se incluyeron grupos de placebo. Aportan alguna evidencia de clase II de que existen pequeñas diferencias terapéuticas en el los diferentes regímenes de glucocorticoides utilizados. Los datos, sin embargo son insuficientes para llegar a conclusiones robustas en este sentido

En total se identificaron 27 artículos en los que la esclerosis múltiple había sido tratada con glucocorticoides. Sin embargo, seis de estos estudios implicaba el uso de otras medicaciones bien administradas conjuntamente, bien en comparación con los corticoides. Estas medicaciones incluían azatioprina, ciclosporina, mitoxantrona e interferón-beta. Como consecuencia, no es posible separar cualquier contribución potencial de estos fármacos a los esteroides en estos estudios.

De los 21 artículos restantes, 9 fueron de clase I, 6 de clase II y los restantes de clases III o IV.

De los 15 artículos identificados con evidencia de clase I o II, cinco se referían a un ensayo sobre el tratamiento de la neuritis óptica que había comenzado en 1988 (60-66). Este estudio multicéntrico examinó la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de 457 pacientes con neuritis óptica aguda. Los dos brazos de tratamiento activo recibieron bien 1 g diario de metilprednisolona intravenosa durante tres días seguido de once días de prednisolona oral (1 mg/kg/día) o un curso de catorce días con prednisona sola por vía oral. Cada un grupo fue comparado a un tercero grupo que recibió placebo. Los pacientes que recibieron la metilprednisolona lo fueron en condiciones de simple ciego, quedando por tanto, comprometida la evaluación en doble ciego.

Los puntos finales primarios del estudio fueron el campo visual y la sensibilidad al contraste. La agudeza visual y la visión en color fueron puntos finales secundarios. En lo que se refiere a los puntos finales primario y secundario, estos autores comunicaron que el grupo tratados con metilprednisolona intravenosa mostró una recuperación de la función visual más rápida que el grupo placebo durante el primer mes. A los seis meses los dos grupos no fueron estadísticamente diferentes en lo que se refiere a la recuperación visual.

La rapidez de la recuperación de la función visual en el grupo bajo tratamiento con prednisona oral fue intermedia a la de los otros dos grupos y no difirió significativamente de la de ellos. Este ensayo también comunicó que hubo un aumento en el número de episodios recurrentes de neuritis óptica después del tratamiento con prednisona sola (60) Esto fue un hallazgo inesperado que fue sólo marginalmente significativo (P = 0,02) no siendo, además, uno de los objetivos planificados al diseñar el estudio. Este estudio también demostró que el tratamiento con la metilprednisolona intravenosa reducía la progresión hacia la esclerosis múltiple clínicamente definida en los dos años siguientes (64)

La metodología utilizada en el estudio sobre la neuritis óptica y la validez de estas dos observaciones, han sido sin embargo discutidas (50,67-69) Más aún, un estudio previo en pacientes con neuritis óptica (70) reportó exactamente hallazgos opuestos. En este pequeño estudio retrospectivo (clase III) los pacientes tratados con metilprednisolona intravenosa durante tres días a razón de 1 g/día, experimentaron más episodios recurrentes de neuritis óptica y una progresión más rápida hacia la esclerosis múltiple clínicamente definida que los pacientes tratados con el prednisona oral (70).

En resumen, este estudio aporta una evidencia de clase II de que el uso de metilprednisolona intravenosa aumenta la rapidez de la recuperación de la función visual en la neuritis óptica.

Como no se observaron diferencias significativas en la función visual entre el tratamiento con metilprednisolona intravenosa y la prednisona oral, valor relativo de los glucocorticoides por vía oral o intravenosa en la neuritis óptica no puede ser juzgado. Además, de este estudio no evidenció ningún beneficio de un tratamiento a corto plazo con glucocorticoides sobre la función visual

Dadas las imperfecciones metodológicas que puede afectar a algunos aspectos de este estudio sus resultados relativos a la neuritis óptica recurrente y al desarrollo de esclerosis múltiple deben ser considerados como no probados. En un estudio de 1987 (71), 22 pacientes con brotes agudos fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir metilprednisolona intravenosa en dosis de 500 mg/día durante cinco días o placebo. Al cabo de una y cuatro semanas el grupo tratado con el fármaco mostró un beneficio en la EDSS y en la funcionalidad en comparación con el placebo (P=0.04)

Otro estudio con 23 sujetos (72) mostró que los pacientes con brotes agudos experimentaban una mejoría a corto plazo con la metilprednisolona intravenosa y la prednisona oral comparación con el placebo. Estos dos estudios, aunque pequeños, aportan algunos datos de clase II que apoyan el beneficio a corto plazo de un tratamiento con un metilprednisolona intravenosa en brotes agudos de esclerosis múltiple.

La dosis total de glucocorticoides administrados y la necesidad de un período de reducción de la dosis después del tratamiento pueden ser importantes. Por ejemplo se sabe que el uso de una dosis elevada de esteroides acelera la resolución de las lesiones observadas en la resonancia magnética con contraste de gadolinio (73-76). En un estudio, Oliveri y col., (76) investigaron dos dosis de metilprednisolona en pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas, una de 0,5 mg/día en comparación con otra de 2 g/día, ambas administradas durante cinco días. La dosis más alta estuvo asociada a una mayor reducción en el número de lesiones observadas por resonancia y en el número de nuevas lesiones aparecidas a los 30 y 60 días después del tratamiento (77). Sin embargo después de la interrupción de un tratamiento esteroídico se ha observado una segunda exacerbación de las lesiones sensibles al gadolinio, exacerbación que puede estar relacionada con la rapidez con la que se discontinua el tratamiento (78-80). Reder ha sugerido que la discontinuación abrupta de los glucocorticoides puede producir un estado hipoglucocorticoide similar al de una adrenalectomía temporal, hasta que la función adrenal y los niveles de glucocorticoides se normalizan (81).

Desafortunadamente, los datos clínicos relacionados con estos aspectos son limitados. No se ha publicado ningún estudio controlado por placebo bien diseñado que compare una alta dosis oral de esteroide con una dosis también alta por vía intravenosa. Estos fármacos se encuentran fuera de patente y los costes de los estudios clínicos aleatorizados doble ciego y de un tamaño suficiente son a menudo prohibitivos.

En un pequeño estudio en 35 pacientes con esclerosis múltiple y brotes agudos, estos fueron distribuidos de forma aleatoria a un grupo tratado con metilprednisolona intravenosa (500 mg durante cinco días más un placebo oral) y a otro grupo tratado con metilprednisolona por vía oral (500 mg durante cinco días más un placebo intravenoso ) (82). Ambos grupos mostraron una mejoría significativa después del tratamiento sin diferencias entre grupos en lo que se refiere a la escala EDSS.

Un estudio en 79 de pacientes con esclerosis múltiple y recaídas, comparando dosis bajas de metilprednisolona por vía oral (comenzando con 48 mg y aumentando progresivamente) con metilprednisolona intravenosa en dosis de 1 g por vía durante tres días, no mostró ninguna diferencia significativa entre tratamientos. Adicionalmente un estudio de 1998 aportó los resultados de dos estudios controlados por placebo de altas dosis de metilprednisolona en pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas o con neuritis óptica monosintomática (84, 85). La metilprednisolona en dosis de 500 mg por vía oral durante cinco días seguida de un período de diez días de reducción progresiva de la dosis fue comparada al placebo, observándose en el ambos estudios un beneficio significativo a corto plazo.

Otro estudio de 1998 evaluó la metilprednisolona intravenosa en dosis de 500 mg frente al dosis de 10 mg dados cada dos meses durante dos años en 108 pacientes con esclerosis múltiples progresiva y recaídas (86). Los parámetros de evaluación incluían la escala EDSS, el test de los 9 agujeros, el test de bloques y cajas, el índice de ambulación, así como el número de pacientes con dos o más recaídas. Las comparaciones de rango favorecieron el grupo con la dosis más altas aunque la medida de los resultados primarios de este estudio (fracasos sostenidos según una escala compuesta) no fue significativamente diferente entre los grupos (P= 0.18)

En resumen, estos estudios que aunque pequeños estaban por regla general bien diseñados (clases I y II) aportan una evidencia consistente de que los glucocorticoides muestran un beneficio a corto plazo en el tratamiento de los brotes agudos de la esclerosis múltiples. Sin embargo, no aportan suficientes datos en lo que se refiere a la dosis óptima de glucocorticoides o a la vía de administración.

Los resultados preliminares de un estudio con ciclos de altas dosis de metilprednisolona han sido recientemente presentados (87). Este estudio se emplearon diez pacientes utilizando un diseño cruzado simple. Los pacientes fueron observados durante seis meses y aquellos con enfermedad activas (tres nuevas lesiones detectadas por resonancia magnética en seis meses) fueron subsiguientemente tratados con metilprednisolona intravenosa (500 mg seguidos de tres días de dosis decrecientes). El número de lesiones sensibles a gadolinio durante el tratamiento se redujo en un 47% en relación con la actividad basal en los seis meses previos al tratamiento (p < 0,05.). Los reproches a este estudio son, además del pequeño número de pacientes tratados, el hecho de que los pacientes fueran seleccionados debido a una actividad de la enfermedad mostrada por resonancia muy elevada durante los primeros seis meses de observación, antes de iniciarse el tratamiento. En estas condiciones, podría esperarse una reducción de la actividad de enfermedad en los seis meses siguientes del estudio independientemente del tratamiento. En conclusión, este estudio sólo aporta una evidencia de clase III sobre este abordaje terapéutico.

También se ha presentado recientemente otro estudio con glucocorticoides en el tratamiento de la esclerosis múltiple de brotes y recaídas (88). Este estudio fue un estudio de fase II, simple ciego, aleatorio y controlado, comparando el uso regular de ciclos de metilprednisolona intravenosa con el uso de metilprednisolona intravenosa administrada sólo durante los brotes. El estudio se llevó a cabo en 88 pacientes que fueron tratados durante cinco años (evidencia de clase II). Este estudio reportó que después de cinco años de tratamiento el grupo tratado regularmente con metilprednisolona intravenosa tenía un volumen menor de agujeros negros en las resonancias en T1 (P< 0,0001), menos a atrofia cerebral (P =l 0,003) y una prolongación del tiempo necesario para observar un empeoramiento en la escala EDSS (p< 0.0001), en comparación con los pacientes que recibieron sólo metilprednisolona durante los brotes agudos. No se observaron diferencias significativas en lo que se refiere al volumen de las lesiones en T2 y tampoco en el número de recaídas anuales. Aunque este estudio es pequeño y los resultados preliminares, los datos aportados sugieren que está aproximación terapéutica retiene nuevas investigaciones.

En resumen a partir de varios estudios de clase I y II, se ha demostrado que el tratamiento con glucocorticoides tiene un beneficio a corto plazo sobre la rapidez de recuperación funcional de los pacientes con ataques agudos de esclerosis múltiple. Es apropiado, por lo tanto, considerar la administración de glucocorticoides a cualquier enfermo con un ataque agudo de esclerosis múltiple (recomendación del tipo A). No parece, sin embargo que se obtenga ningún beneficio funcional a largo plazo después de un tratamiento con glucocorticoides en este tipo de sujetos (recomendación del tipo B). Tampoco se dispone actualmente de una evidencia clara que demuestre que estos beneficios clínicos están influenciados por la vía de administración del glucocorticoide, por el glucocorticoide prescrito en particular o por la dosis del mismo, al menos a las dosis a las que han sido estudiados hasta la fecha (recomendación del tipo C). Sobre la base de un único estudio de tipo II, se considera posible que un tratamiento cíclico, con glucocorticoides pueda ser de utilidad en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas (recomendación del tipo C).