ALCANCE DE ESTA GUÍA.

Existen al menos tres tipos potenciales diferentes de tratamiento para los pacientes con esclerosis múltiple. El primero es un tratamiento que intenta reducir la actividad biológica la enfermedad con objeto de prevenir o posponer lesiones o un deterioro neurológico futuro. El segundo es un tratamiento sintomático para algunos problemas clínicos específicos (por ejemplo disfunción urinaria, espasticidad, fatiga); y el tercero es un tratamiento para reparar el deterioro neuronal ocasionado por la enfermedad ya establecida.

Recientemente ha habido un aumento considerable del número de agentes disponibles para el tratamiento de la esclerosis múltiple, en particular agentes pertenecientes a la primera de las categorías antes señaladas. Por lo tanto, el propósito de esta evaluación es el considerar el uso clínico de estos fármacos capaces de modificar el curso de la enfermedad, incluyendo los tratamientos antiinflamatorios, y inmunomoduladores e inmunosupresores actualmente disponibles. No se consideran los tratamientos sintomáticos y reparadores.

Sin embargo antes de considerar la evidencia de los estudios clínicos individuales, hay que recordar algunos puntos sobre la estadística y la interpretación de los resultados. Primero, aunque el valor de P = 0.05 se toma usualmente como evidencia de un beneficio terapéutico al tratamiento, existe la percepción de que este criterio puede ser demasiado liberal para un estándar. Por ejemplo el error tipo I (es decir el llamado error alfa) refleja la probabilidad de concluir erróneamente que un tratamiento ineficaz tiene un valor. Sorprendentemente embargo, para una observación experimental con un valor de P = 0.05 el mínimo error de tipo I calculado para contraste de dos colas, es del 13%. Para contraste de una sola cola, el mínimo error de tipo I es del 23%. De esta forma si el objetivo es reducir el error de tipo I a un valor nominal del 5%, para alcanzar una significancia clínica (para comparaciones únicas), utilizando este tipo de análisis el valor observado de P debería ser de 0.01 o menos.

En consecuencia, al evaluar los resultados de un estudio en particular, las observaciones estadísticas con valores de entre P= 0.01 y P = 0.05 deben de ser consideradas como marginales. Esto es especialmente verdad cuando el estudio conlleva múltiples comparaciones estadísticas entre grupos debido a que, en las comparaciones múltiples, aumenta marcadamente el error de tipo I y requieren un reajuste estadístico mucho más estricto.

También hay recelos en los errores de tipo II de los estudios clínicos (los llamados errores beta) que reflejan la probabilidad de concluir incorrectamente que un tratamiento útil no tiene valor. Por ejemplo, un estudio clínico reciente encontró que después de dos años de tratamiento la progresión sostenida de la discapacidad fue reducida, de forma no significativa, en un 12%. Está claro que este resultado no puede ser utilizado para rechazar una reducción verdadera del 12% en este parámetro, y de hecho esta observación no significativa es compatible con un efecto del tratamiento más importante.

Para detectar diferencias entre grupos la clave está en el poder de contraste del estudio, el cual esta a su vez relacionado con el número de pacientes estudiar. En este estudio en particular, el número de sujetos estudiados (251) demostró un poder de contraste insuficiente para detectar un cambio del 12% en el resultado. Si hubiera participado en el estudio un número mucho mayor de sujetos, manteniéndose la misma variabilidad y los mismos efectos del tratamiento, el cambio hubiera sido estadísticamente significativo. Por todo ello, es importante reconocer que resultados negativos obtenidos en pequeños estudios clínicos no permiten afirmar que el tratamiento no ha sido efectivo.

En segundo lugar, no se sabe cual de los parámetros examinados está mejor correlacionado con la futura funcionalidad del paciente. Los estudios clínicos que utilizan una combinación de mediciones tanto clínicas como de resonancia deben de ser juzgados como portadores de una mayor evidencia que los que sólo comportan una sola medición, en particular cuando ésta es de tipo clínico subjetivo.

Tercero, es importante reconocer que tanto la significancia estadística de los hallazgos, como la magnitud del efecto del tratamiento (es decir, la cuantía del efecto) aportan una información complementaria importante acerca de la calidad de la evidencia. La significancia estadística está correlacionada con la fiabilidad de un resultado mientras que la cuantía del efecto describe su importancia clínica. Estudios clínicos con efectos muy grandes de significancia marginal y estudios clínicos con efectos significativos de importancia marginal, ambos deben ser juzgados como aportando una evidencia equívoca.

Cuarto, debe observarse que en los tratamientos cuyo objetivo es limitar las lesiones futuras del sistema nervioso central no es de esperar que causen una mejoría espectacular en los pacientes ya discapacitados, aun cuando algunos de ellos pueden experimentar alguna mejoría clínica basada en mecanismos intrínsecos de autoreparación. Como consecuencia, una mejoría sustancial después del uso de estos agentes, debe de ser considerada con precaución.

Finalmente, existen las consideraciones económicas en relación con el coste-beneficio de cualquier tratamiento que sea ampliamente recomendado a los pacientes con esclerosis múltiples. Estas consideraciones son especialmente relevantes en algunas circunstancias, como ocurre actualmente con los fármacos inmunomoduladores, cuyo coste es muy alto y los beneficios esperados a corto plazo, modestos. De igual forma las diferencias en como se evalúa la razón coste/ beneficio (tanto por el médico en particular, como en los diferentes países) influirá inevitablemente en la forma de prescribir tales fármacos.

Por otra parte, los cálculos que evalúan costes-beneficios son muy complejos. Generalmente requieren asumir hipótesis cuya validez puede ser objeto de debate y a menudo el resultado tiene un valor incierto. Sin embargo, si se demuestra que un tratamiento precoz es capaz de preservar empleo, intelecto y cuidados médicos en el futuro durante años o décadas, es posible que aporte beneficios para la sociedad y la familia aunque el coste sea elevado. Aunque de una importancia incuestionable, estas consideraciones constituyen más materia de Política de Salud Pública que de cuidados a los pacientes. Por lo tanto, la consideración de estos aspectos está más allá del ámbito del presente manuscrito, que se enfoca principalmente en sobre la evidencia en favor de la eficacia clínica de las diferentes estrategias terapéuticas.

La búsqueda bibliográfica fue realizada en el Centro para Investigación de la Política de la Salud Clínica de la Universidad de Duke, bajo un contrato con la asociación "Veteranos Paralizados de América". Los artículos fueron inicialmente buscados en la base de datos de MEDLINE y posteriormente en HealthSTAR y CINAHL. Estas dos últimas bases de dato, sin embargo, no contribuyeron con artículos adicionales a la búsqueda. Otros artículos fueron identificados al revisar las citas de los artículos iniciales. Se llevaron a cabo siete búsquedas específicas para el ACTH, glatirámero acetato, interferón beta, gammaglobulina intravenosa, plasmaféresis, esteroides y una búsqueda combinada sobre mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, cladribina, ciclofosfamida y ciclosporina. La estrategia de búsqueda básicas incluyó términos relacionados con el diseño del estudio y la esclerosis múltiple.

Los estudios que fueron seleccionados implicaban predominantemente adultos (más de diecisiete años), eran estudios aleatorizados y prospectivos, de más de 20 sujetos, y los resultados incluían mediciones relacionadas con la actividad de la enfermedad o la discapacidad. En total fueron revisados 683 abstractos y 207 artículos completos, de los cuales 81 fueron resumidos en tablas de evidencia. Otros tres artículos más fueron identificados por los miembros del panel y resumidos en las tablas de evidencia. Las búsquedas originales fueron realizadas inicialmente en agosto de 1998 y actualizadas por última vez en noviembre de 1999. Los artículos más recientes incluídos en el presente documento fueron identificados por los miembros del panel utilizando MEDLINE o la revisión de los últimos números de revistas claves. Los miembros individuales del panel también revisaron todos estos artículos en lo que se refiere a la clasificación de la Universidad de Duke y a las tablas de evidencia.

Glucocorticoides:

1. Sobre la base de varios estudios de clase I y II, se ha demostrado que el tratamiento con glucocorticoides tiene un beneficio a corto plazo sobre la rapidez de recuperación funcional de los pacientes con ataques agudos de esclerosis múltiple. Es apropiado, por lo tanto, considerar la administración de glucocorticoides a cualquier enfermo con un ataque agudo de esclerosis múltiple (recomendación del tipo A)

2. No parece, sin embargo que se obtenga ningún beneficio funcional a largo plazo después de un tratamiento con glucocorticoides en este tipo de sujetos (recomendación del tipo B)

3. Actualmente no se dispone de una evidencia clara que demuestre que estos beneficios clínicos están influenciados por la vía de administración del glucocorticoide, por el glucocorticoide prescrito en particular o por la dosis del mismo, al menos a las dosis a las que han sido estudiados hasta la fecha (recomendación del tipo C)

4. Sobre la base de un único estudio de tipo II, se considera posible que un tratamiento cíclico con glucocorticoides pueda ser de utilidad en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas (recomendación del tipo C)

Interferón beta:

1. Sobre la base de varios estudios consistentes de clase I, el interferón beta ha demostrado reducir el número de ataques (ya sean determinados clínicamente o por resonancia magnética) en los pacientes con esclerosis múltiples o en pacientes con síndromes clínicos aislados y alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple (recomendación del tipo A). El tratamiento de la esclerosis múltiple con interferón beta produce un efecto beneficioso sobre las severidad de la enfermedad medida por T2, y probablemente también, ralentiza la progresión de la discapacidad (recomendación del tipo B)

2. En consecuencia, es apropiado considerar para un tratamiento con interferón beta cualquier paciente con alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple crónica o pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas o esclerosis múltiple estable que todavía experimentan el recaídas (recomendación del tipo A). La efectividad del interferón beta en pacientes con esclerosis múltiples crónica sin recaídas es incierta (recomendación del tipo U)

3. Es posible que algunas poblaciones de pacientes con esclerosis múltiple (por ejemplo aquellos pacientes con más ataques o en estadios más tempranos de la enfermedad) sea mejores candidatas para el tratamiento que otras, aunque por el momento la evidencia es en este sentido insuficiente (recomendación del tipo U)

4. Sobre la base de estudios de clase I y II y varios estudios con evidencia de clase III, se considera probable que haya una curva-dosis respuesta asociada al uso del interferón beta en la esclerosis múltiple (recomendación del tipo B). Es posible, sin embargo, que una parte de esta aparente relación dosis-efecto pueda ser debida a diferencias en la frecuencia de la administración del interferón beta más que a las propias dosis.

5. Sobre la base de varios estudios de clase II la vía de administración del interferón beta probablemente no tiene importancia clínica, al menos en lo que se refiere a su eficacia (recomendación del tipo B). Sin embargo el perfil de efectos secundarios difiere según la vía de administración. No se reconocen diferencias clínicas entre los diferentes tipos de interferón beta aunque este punto no ha sido suficientemente estudiado (recomendación del tipo U).

6. Sobre la base de varios estudios de clase I, el tratamiento con interferón beta de pacientes con esclerosis múltiple va asociado a la producción anticuerpos neutralizantes (NAbs) (recomendación del tipo A). El índice de producción de NABs, es probablemente menor con el interferón-beta 1a que con interferón-beta 1b (recomendación del tipo B). No se sabe con exactitud el efecto biológico de los anticuerpos neutralizantes, aunque su presencia puede ir asociada a una reducción de la efectividad clínica del interferón beta (recomendación del tipo C) . Se desconoce si hay diferencia o no en la inmunogenicidad en las mujeres y si esta varía según la vía de administración, ya sea subcutánea o intramuscular (recomendación del tipo U). La utilidad clínica de la determinación de los anticuerpos neutralizantes en un paciente bajo tratamiento con interferón beta es incierta (recomendación del tipo U).

Glatirámero acetato

1. A partir de evidencia de clase I, el glatirámero acetato ha demostrado reducir el número de brotes (ya sean determinados clínicamente o por resonancia magnética) en los pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas (recomendación del tipo A). El tratamiento con glatirámero acetato produce un efecto beneficioso sobre de la severidad de la enfermedad determinada por resonancia magnética, y probablemente también frena la progresión sostenida de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiples de brotes y recaídas (recomendación del tipo C).

2. En consecuencia, es apropiado considerar el tratamiento con glatirámero acetato en cualquier paciente con esclerosis múltiple de brotes y recaídas (recomendación del tipo A). Aunque el glatirámero acetato puede ser también útil en los pacientes con la enfermedad progresiva, no existe evidencia convincente que apoye esta hipótesis (recomendación del tipo U).

Ciclofosfamida:

1. Sobre la base de evidencia consistente de clase I el tratamiento con ciclos de ciclofosfamida no parece alterar el curso de la esclerosis múltiple progresiva (recomendación del tipo B)

2. Sobre la base de un estudio único de clase III, es posible que en los pacientes más jóvenes con esclerosis múltiple progresiva se pueda obtener algún beneficio con un tratamiento cíclico de ciclofosfamida después de un tratamiento de choque (recomendación del tipo U)

Metotrexato:

1. Sobre la base de una evidencia limitada y algo ambigua de clase I procedente de un único estudio, se considera posible que el metotrexato actúe favorablemente sobre el curso de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple progresiva (recomendación del tipo C)

Azatioprina:

1. Sobre la base de varios estudios de clase I y II algo conflictivos, se considera posible que la azatioprina reduzca el índice de recaídas en los pacientes con esclerosis múltiple (recomendación del tipo C)

2. Sus efectos sobre la progresión de la discapacidad no han sido demostrados (recomendación del tipo U)

Cladribina:

1. Sobre la base de evidencia consistente de clase I se concluye que la cladribina reduce de la discapacidad en los pacientes tanto con esclerosis múltiple de brotes y recaídas como progresiva (recomendación del tipo A)

2. Sin embargo, el tratamiento con cladribina no parece alterar favorablemente el curso de la enfermedad, ya sea en lo que se refiere al número de brotes o a la progresión de la enfermedad (recomendación del tipo C)

Ciclosporina:

1. Sobre la base de un estudio de clase I se considera posible que la ciclosporina aporte algún beneficio terapéutico en la esclerosis múltiple progresiva (recomendación del tipo C)

2. sin embargo, la frecuencia con la que aparecen efectos secundarios durante el tratamiento, conjuntamente con la pequeña magnitud del beneficio, hace que la razón riesgo/beneficio de este abordaje terapéutico sea inaceptable (recomendación del tipo B)

Mitoxantrona:

1. Sobre la base de estudios de clase II y III generalmente consistentes, se concluye que la mitoxantrona probablemente reduce el número de brotes en los pacientes con las formas de esclerosis múltiple con recaídas (recomendación de tipo B). Sin embargo, la toxicidad potencial de la mitoxantrona puede anular sus beneficios clínicos, en particular al comienzo de la enfermedad.

2. Sobre la base de varios estudios de clase II y III, se considera posible que la mitoxantrona tenga efectos beneficiosos sobre la progresión de la esclerosis múltiple, aunque por el momento tal beneficio clínico no ha sido establecido (recomendación del tipo C)

Inmunoglobulina intravenosa:

1. Los estudios con inmunoglobulina intravenosas realizados hasta la fecha han implicado un pequeño número de pacientes, carecen de datos completos sobre los resultados cínicos y de resonancia magnética o han utilizado métodos cuestionables. Por lo tanto, es posible tan sólo que la nmunoglobulina reduzca el número de brotes en la esclerosis de brotes y recaídas (recomendación del tipo C)

2. La evidencia actual sugiere que la Inmunoglobulina intravenosa tiene pocos beneficios en lo que respecta la reducción de la progresión de la enfermedad (recomendación del tipo C)

Plasmaféresis

1. Sobre la base de varios estudios consistentes de clases I, II y III, el intercambio de plasma no tiene ningún valor alguno en el tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva (recomendación del tipo A)

2. Sobre la base de un pequeño estudio de clase I, se considera posible que la plasmaféresis pueda ser útil en el tratamiento de los brotes agudos de desmielinización en individuos no discapacitados previamente (recomendación del tipo C)

Sulfasalazina:

1. Sobre la base de un único estudio de clase I, se concluye que el tratamiento de la esclerosis múltiple con sulfasalazina no aporta ningún beneficio clínico en la esclerosis múltiple (recomendación del tipo B).