GENERALIDADES

Epidemiología y diagnóstico de la esclerosis múltiple.

La esclerosis múltiple es un desorden crónico recurrente e inflamatorio del sistema nervioso central. La enfermedad produce lesiones en las vainas de mielina, las oligodendritas y en menor extensión en los axones y las células nerviosas mismas. Las mujeres son afectadas más frecuentemente que los hombres. La enfermedad se hace clínicamente aparente entre los 20 y los 40 años aunque puede comenzar más tarde o más temprano. En el Canadá, en Europa y en los Estados Unidos la prevalencia oscila entre los 100 y 200 la casos por 100.000.

Se desconoce la etiología de la esclerosis múltiple aunque que muy probablemente están implicados mecanismos autoinmunes, bien de forma primaria o secundaria. Muchos autores están a favor de unas causas primarias debidas a la autoinmunidad.

La esclerosis múltiple se caracteriza patológicamente por parches de desmielinización que se encuentran en múltiples focos dentro de la materia blanca del cerebro. La materia blanca se encuentra relativamente libre, al igual que los axones nerviosos, aunque recientes estudios han puesto de manifiesto una cierta importancia de las lesiones de los axones. Existe una considerable evidencia que indica que las células T autoreactivas proliferan, cruzan la barrera hematoencefálica y entran en el sistema nervioso central bajo la influencia de moléculas de adhesión celular y de citocinas proinflamatorias. Adicionalmente otras células mononucleares (como los macrófagos y en menor extensión las células B) también están presentes en las lesiones observadas en la esclerosis múltiple. Por el contrario, la evidencia histológica de una inflamación activa es mucho menos segura y las lesiones se caracterizan por gliosis y por un grado variable de pérdida axonal.

Los síntomas de la esclerosis múltiples varían dependiendo en gran medida de la localización de las placas dentro del sistema nervioso central. Los síntomas más frecuentes incluyen alteraciones sensoriales de los miembros, disfunción del nervio óptico, disfunción del tracto piramidal, disfunción de la vejiga o del intestino, disfunción sexual, ataxia y diplopía.

Se han definido cuatro cursos clínicos diferentes de la esclerosis múltiple. El primero, las esclerosis de brotes y recaídas con recaídas y remisiones supone aproximadamente el 85 al 90% de los casos iniciales de esclerosis múltiple. Estos ataques se desarrollan de forma aguda evolucionando a lo largo de días o semanas. En las siguientes semanas, los pacientes experimentan una recuperación que, a veces pero no siempre, es completa. Entre ataques, el paciente es neurológica y sintomáticamente estable.

El segundo curso clínico, esclerosis múltiple secundaria progresiva, comienza como la esclerosis de brotes y recaídas pero el número de ataques se reduce y el curso se caracteriza por un deterioro continuo de las funciones independiente de los posibles ataques. Este tipo de esclerosis múltiple, que acaba por desarrollarse en el 80% de los pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas, es la causa del mayor grado de discapacidad neurológica. Los estudios longitudinales basados en la población han demostrado que el 50% de los pacientes necesitan asistencia en la ambulación después de quince años y que más del 80% de los pacientes con este tipo de esclerosis múltiple llega a este grado de discapacidad después de treinta años. Incluso entre los pacientes que han experimentado poca discapacidad en los primeros diez años de enfermedad, se desarrolla posteriormente una discapacidad significativa.

El curso clínico para un paciente individual es difícil de predecir. Los pacientes varones, los pacientes con síntomas motores o cerebelosos tempranos, los pacientes con ataques frecuentes, los pacientes con deficiencias residuales después de cada ataque, los pacientes con mayores lesiones observadas en las imágenes de resonancia y los pacientes con discapacidad moderada después de cinco años de enfermedad parecen tener una mayor probabilidad de llegar a una discapacidad total que los pacientes sin estos factores de riesgo.

El tercer tipo clínico, la esclerosis primaria progresiva, representa sólo el 10% de los casos. En la esclerosis primaria progresiva, los pacientes experimentan un declive constante en sus funciones desde el comienzo y nunca padecen ataques agudos. Estos pacientes se distribuyen entre ambos sexos, el comienzo de la de enfermedad es más tardío y tienen una peor prognosis en lo que se refiere a la discapacidad en comparación con los pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas.

El cuarto tipo, la esclerosis múltiple progresiva con recaídas, también comienza con un curso progresivo aunque estos pacientes experimentan ataques ocasionales que se superponen al curso progresivo de la enfermedad.

Algunos pacientes con esclerosis múltiple de brotes y recaídas padecen una enfermedad benigna y nunca desarrollan una marcada discapacidad. Este hecho debe de ser considerado cuando se contemplan las opciones de tratamiento para los pacientes individuales. Más aún, es posible que la mala prognosis a largo plazo de la esclerosis múltiples pueda estar considerablemente sobrestimada. Por ejemplo en los pacientes con ataques de neuritis óptica (una condición íntimamente relacionada con la esclerosis múltiple, con determinantes genéticos similares) el índice de conversión a una esclerosis múltiple clínicamente definida es sólo del 64% después de 40 años. Si esta a observación es correcta, puede ser que la forma benigna de la esclerosis múltiple sea mucho más prevalente de lo que actualmente se cree.

Sin embargo, en pacientes con algún síndrome clínicamente aislado, algunos resultados de laboratorio tales como anormalidades cerebrales en la resonancia magnética, la presencia de bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo o anormalidades en las pruebas de potenciales evocados, aumentan significativamente la probabilidad de que se desarrolle en el futuro la esclerosis múltiple, siendo posible utilizar los resultados de estas investigaciones para seleccionar los pacientes más adecuados para una intervención terapeútica. Por ejemplo, más del 50% de los pacientes con enfermedad monosintomática mostrará anormalidades en la resonancia magnética consistentes con la esclerosis múltiple y, de estos, el 80% desarrollará una esclerosis múltiple clínicamente definida en los próximos diez años. Por el contrario, en ausencia de tales anormalidades en la resonancia, el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida es menos del 20%.

En 1982, una reunión internacional sobre el diagnóstico de la esclerosis múltiple desarrolló los criterios de diagnóstico utilizados actualmente. Según estos criterios, la información clínica conjuntamente con los resultados de los potenciales evocados, los hallazgos en la resonancia y en los análisis del líquido cefalorraquídeo deben de incorporarse al algoritmo de diagnóstico. Por ejemplo, con la utilización de la evidencia de una lesión secundaria (procedente de la resonancia o de los estudios de potenciales evocados) estos criterios permiten un diagnóstico de esclerosis múltiple secundaria progresiva clínicamente definida en pacientes con un curso en el que hay recaídas pero en el que sólo hay evidencia clínica de una lesión única.

El diagnóstico de esclerosis múltiple secundaria progresiva clínicamente definida puede sin embargo ser conseguido sin estudios adicionales en aquellos pacientes que tengan un curso con remisiones y recaídas y en el que exista evidencia de la enfermedad en más de una localización del sistema nervioso central al hacer el examen neurológico.

La evaluación del líquido cefalorraquídeo puede demostrar la producción local de gammaglobulina (IgG), observándose igualmente pleocitosis durante un ataque agudo. Esta producción local de IgG se refleja por un aumento porcentual de la misma en el líquido cefalorraquídeo en comparación con el suero (expresada como índice IgG), o por la presencia de bandas oligoclonales de IgG en la electroforesis de líquido cefalorraquídeo. Las pruebas con potenciales evocados pueden demostrar alteraciones funcionales en las vías aferentes de que no son evidentes en los exámenes clínicos, estableciendo de esta forma la presencia multifocal de la enfermedad.

La resonancia magnética es capaz de identificar áreas de desmielinización o inflamación dentro del sistema nervioso central que son clínicamente silenciosas. Recientemente una conferencia de consenso internacional que tuvo lugar en Londres convino en revisar la actual clasificación de los esquemas de diagnóstico para incorporar al algoritmo los nuevos conocimientos conseguidos en la resonancia magnética en la esclerosis. El nuevo esquema de diagnóstico, sin embargo, es mucho más restrictivo que el anterior en lo que se refiere a los datos de resonancia, y se desconoce cual será el grado de aceptación.

Evaluación de los resultados en los estudios clínicos realizados en la esclerosis múltiple.

La evaluación de la eficacia relativa de los diferentes tratamientos requiere la consideración de cual de las medidas de los resultados es relevante para los objetivos de tratamiento. El objetivo terapéutico más importante de cualquier tratamiento de la esclerosis múltiples es obviamente el prevenir o posponer la discapacidad a largo plazo. Sin embargo la discapacidad en la esclerosis múltiple evoluciona lentamente a lo largo de muchos años. Por el contrario los estudios clínicos en pacientes sólo tienen una duración de dos a tres años, y por lo tanto la eficacia sólo se evalúa sobre los resultados a corto sobre algunos parámetros. Por lo tanto, es de crucial importancia, el validar cualquier resultado a corto plazo con el resultado final en el paciente muchos años más tarde. Desgraciadamente, prácticamente no existen datos sobre este tipo de correlación.

Como resultado, la mayor parte de los estudios clínicos han utilizado una combinación de mediciones a corto término para establecer si un tratamiento reduce la actividad biológica de la esclerosis múltiple. En tales circunstancias probablemente lo mejor sea utilizar una combinación que incluya datos tanto clínicos como de resonancia magnética.

Los datos clínicos son evidentemente importantes para el paciente, pero están también sujetos a errores dependientes del observador si el estudio no es ciego, así como a un cierto sesgo. Las medidas de la resonancia magnética nuclear, por el contrario, son medidas objetivas de muchos aspectos de las patologías de la esclerosis múltiple. Sin embargo, aunque efectivas, estas medidas no son perfectas y pueden estar influenciadas por diferencias en la técnica. No obstante, estas medidas no son susceptibles a los mismos tipos de errores que las medidas clínicas y pueden ser utilizadas para suministrar un apoyo objetivo a un resultado clínico que sea de gran interés.

Por ejemplo, recientes estudios clínicos han utilizado datos de la resonancia magnética de la actividad de la enfermedad (nuevas lesiones, agravamiento de las lesiones, lesiones activas combinadas), para a apoyar las resultados terapéuticos relacionados con el índice clínico de crisis. De igual forma los datos de resonancia de la severidad de la enfermedad tales como el volumen total en T2 (y en un futuro datos sobre la atrofia cerebral, el N-acetilaspartato total del cerebro, o los agujeros negros en T1) han sido utilizados para apoyar la existencia de beneficios terapéuticos en lo que se refiere a medidas de la severidad de la enfermedad tales como la progresión de la discapacidad.

La valoración de la discapacidad es claramente una parte crítica del diseño de un estudio clínico. La escala expandida de estado de discapacidad (EDSS) ha sido la escala más empleada con este fin y ha sido la más utilizada en todos los estudios recientemente publicados. Desgraciadamente esta escala es bastante complicada de puntuar y, para discapacidades menores, es bastante subjetiva y tiene poca fiabilidad. Más aún, no es una escala lineal en lo que se refiere al nivel de funcionalidad. Por ejemplo, un cambio de 1 punto en la EDSS en la parte baja de la misma refleja un cambio trivial de la funcionalidad, mientras que un cambio similar hacia centro de la misma refleja un aumento sustancial de la discapacidad.

Algunos estudios clínicos recientes han intentado hacer la escala más fiable midiendo el llamado "cambio confirmado de 1 punto en la escala EDSS" (es decir un cambio de 1 o más puntos durante dos evaluaciones consecutivas realizadas a intervalos de tres a seis meses). Otros, excluyendo las determinaciones realizadas durante recaídas agudas, han utilizado el cambio de 1,5 puntos no confirmados en la escala EDSS para definir un fallo del tratamiento. Incluso otros han utilizado cambios de 1 punto o más desde el estado basal (sin confirmar) al final del ensayo para representar un fracaso categórico del tratamiento.

Sin embargo, todos estos métodos fallan por las deficiencias propias de la escala. Por ejemplo, la utilización cualquier cambio de la escala (ya sea confirmado o no), no tiene en cuenta la ausencia de linearidad de la misma. También hay que observar que los métodos de análisis de supervivencia presuponen el que cualquier paciente cuyo tratamiento falla no puede recuperarse. Y lo que es todavía más importante, cuando analizaron los resultados de dos recientes estudios clínicos controlados por placebo, los autores encontraron que en los pacientes con progresión confirmada por uno o dos puntos de la escala, mantenidos durante seis meses, aproximadamente el 50% de los mismos mejoraba hacia su nivel funcionalidad inicial y revertían a un estado no progresivo. Está claro que tales hallazgos ponen en tela de juicio la validez de una progresión confirmada como medida de una discapacidad fija.

Este hallazgo también pone en tela de juicio otras medidas clínicas de discapacidad, particularmente aquellas cuyos resultados son medidos puntualmente en el tiempo (es decir medidas sin confirmar), que pueden estar sustancialmente contaminadas por las fluctuaciones a corto y largo plazo en la funcionalidad que son características de esta enfermedad.

Un método que ha sido propuesto para incluir más datos es el calcular la llamada área bajo la curva o la EDSS integrada. De hecho, cuando las determinaciones de la escala son espaciadas uniformemente, el método de la escala integrada reduce a una simple media aritmética los puntos registrados en la DSSS. También atribuye el mismo peso a las puntuaciones obtenidas poco después de iniciarse el tratamiento (cuando se esperan pequeñas diferencias entre grupos) y a las puntuaciones al final del ensayo (cuando probablemente de las diferencias entre grupos serán máximas) La conclusión final de estas consideraciones es la necesidad de un sistema de medición más válido para determinar la progresión de la discapacidad clínica.

Han sido propuestas otras escalas alternativas como la escala de neurológica de Scripps o el índice ambulatorio. Sin embargo, las puntuaciones de estas otras escalas están muy correlacionadas con las de la EDSS, y por lo tanto aportan pocas ventajas. Otra dificultad con cada una de estas escalas es que evalúan sobre todo la discapacidad física del paciente y no su función mental aunque se sabe que una disfunción cognitiva es común a los pacientes con esclerosis múltiple

Como respuesta a todos estos problemas un grupo de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple desarrolló una Escala Funcional Compuestas para la esclerosis múltiple " Multiple Sclerosis Functional Composite " (MSFC) con la idea de sustituir la EDSS. Esta escala mide la discapacidad a partir de los llamados puntos z en un test de ambulación cronometrada de 25 pies, de un test de audición pulsada (PASAT) y del test de las clavijas con nueve agujeros. De esta manera la escala MSFC añade un mayor peso a la función mental que otras escalas y es posible que demuestre ser una herramienta importante en los estudios clínicos.

Sin embargo, la elevada correlación de la MSFC con la EDSS, la notable variabilidad en la desviación estándar en los puntos de un componente (por ejemplo en la ambulación cronometrada, o en el PASAT, etc.) y la dificultad de definir un cambio confirmado con cualquiera de estas mediciones, deja en pie la pregunta de cuanta mejoría representa un cambio en esta escala. Además, sería desconcertante si un estudio clínico en particular mostrara que el efecto del tratamiento observado utilizando la MSFC (o cualquier otra escala compuesta) fuera debido exclusivamente a un único componentes de la escala, como por ejemplo el test de los nueve agujeros. En estas circunstancias la validez de los datos obtenidos con cualquier escala compuesta sería incierta hasta que el cambio en dichos componentes por sí mismo demostrara estar correlacionado con el resultado funcional a largo plazo. No obstante la MSFC está relativamente poco o probada y su utilidad clínica está por determinar.

Como resultado de las dificultades en las medición de la discapacidad, muchos autores han preferido utilizar el número de ataques como resultado primario de los estudios clínicos. Este abordaje es atractivo por varias razones:

• Primero, el número de ataques parece medir unos aspectos clínicos relevantes de la enfermedad. Más aún, cuando se utiliza conjuntamente con las medidas de la actividad de la lesión por resonancia magnética, aporta un estimado de la actividad biológica de la enfermedad.
• Segundo, es un razonable objetivo clínico, especialmente en aquellos casos en que se eliminan pequeñas fluctuaciones de la funcionalidad para la definición de un ataque
• Tercero, los pacientes experimentan normalmente varios ataques durante el transcurso de un estudio clínico de tal manera que el poder de estadístico para detectar diferencias entre grupos con este parámetro es generalmente adecuado.
• Cuarto, y quizás el más importante, el número de ataques clínicos puede ser confirmado por datos de resonancia magnética (nuevas lesiones, empeoramiento de las lesiones, lesiones combinadas activas) con lo que revela mucho mejor la actividad de la enfermedad en comparación con la contrapartida clínica. De esta manera los estudios por resonancia magnética suministran un poder estadístico mucho mejor para detectar diferencias entre grupos.

La principal desventaja de utilizar como parámetro de evaluación el número de ataques, es la incertidumbre sobre la correlación entre el número de ataques y la discapacidad a largo plazo. Así, un reciente estudio ha sugerido que la reducción del número de ataques a corto plazo puede no ir asociada a un retraso de la discapacidad final de la EM. Desgraciadamente sin embargo, este estudio no consiguió ni siquiera encontrar una relación entre el número de ataques tempranos y la subsiguiente discapacidad en la esclerosis múltiple de brotes y recaídas. Más aún, como se ha indicado anteriormente, otros estudios basados en la población, así como el análisis de bases de datos muy grandes procedentes de estudios clínicos recientes, han mostrado una relación entre el número de ataques clínicos tempranos y el desarrollo de una subsiguiente discapacidad.