INFORME DE EXPERTO SOBRE LA DOCUMENTACION GALENICA APORTADA 

Formulaciones galénicas empleadas en la experimentación animal 

La revisión de los informes farmacológicos y toxicológicos nos ha mostrado que las formulaciones galénicas empleadas en los diversos estudios han consistido simplemente en soluciones del HCl en suero salino (entre el 0.75% y el 0.9%). Una excepción a esta regla es la constituída por los enantiómeros del IQB-9302 que, al ser preparados en forma de base, fueron solubilizados en HCl 0.1 N. 

Estas formulaciones galénicas son coincidentes con las existentes comercialmente para la bupivacaína. 

Dos estudios realizados con las formulaciones antes descritas ha demostrado su compatibilidad para ser administradas por vía intravenosa a los animales de experimentación: 

  • se ha comprobado que su osmolalidad se encuentra dentro del rango del suero animal y humano normal (Estudio previo a la toxicidad aguda y subaguda en perro realizado por TPS -EE.UU-).
  • se ha comprobado su compatibilidad con la sangre y la ausencia de hemolisis dentro del rango de concentraciones de IQB-9302 (adicionado de NaCl) empleadas en los estudios animales y humanos
FORMULACIONES GALÉNICAS PARA USO HUMANO 

Sobre la base de los datos obtenidos a partir de las formulaciones en animales, se han diseñado varias formulaciones que se serán utilizadas en el hombre. Estas son: 

              0.10% IQB-9302.HCl en  0.9% salino 
              0.25% IQB-9302.HCl en  0.8% salino 
              0.50% IQB-9302.HCl en  0.8% salino 
              0.75% IQB-9302.HCl en  0.75% salino  
              1.00% IQB-9302.HCl en  0.75% salino  

Un estudio de CIDA, confirma la compatibilidad y la ausencia de hemólisis de estas formulaciones con la sangre humana. Hay que señalar que las formulaciones al 0.25%, 0.50% y 0.75% son totalmente coincidentes con las equivalentes de Bupivacaina.HCl presentes en el mercado. 

Tres pequeños lotes experimentales de cada una de las concentraciones de IQB-9302.HCl anteriormente señaladas han sido preparados por el Departamento de Farmacia Galénica de la Universidad Complutense de Madrid con los siguientes objetivos: 

  • Puesta a punto de un método HPLC para valorar el principio activo.
  • Preparación de la monografía : IQB-9302.HCl inyección.
  • Estudio de estabilidad acelerada con objeto de asignar una fecha de caducidad a los lotes experimentales que se utilizarán en los estudios clínicos.
Los resultados de estos estudios han conducido a un método validado de determinaciòn de IQB-9302 en soluciones inyectables y a la asignación de una caducidad de 6 meses a los primeros lotes experimentales. Esta caducidad podrá ser revisada al alza en función de los resultados que se vayan obteniendo en los tests de estabilidad acelerada y en los análisis que los Laboratorios INIBSA, como fabricante de los lotes experimentales, vayan practicando en ejemplares mantenidos en la muestroteca.

El método de producción de los lotes experimentales de IQB-9302.HCl, Bupivacaina HCl y placebo (suero salino al 0.9%) es totalmente coincidente con el método rutinario de producción de inyectables en los laboratorios INIBSA, utilizando su zona estéril y blanca, SOPs de producción y control, etc. 

El Departamento de Farmacia Galénica de la Universidad Complutense de Madrid ha preparado una monografía sobre el IQB-9302.HCl para inyección. El método analítico desarrollado y validado para el IQB-9302.HCl inyección por el Departamento de Farmacia Galénica de la Universidad Complutense de Madrid es muy parecido al descrito para la Bupivacaina en la Farmacopea Europea y USP 23.  La cuantificación del fármaco se lleva a cabo por HPLC utilizando como estándar interno la bupivacaína. Este metodo es, a nuestro juicio, suficiente para garantizar la calidad de los lotes experimentales a fabricar por Laboratorios INIBSA para los estudios clínicos.