Trióxido de Arsénico
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Tratamiento de la leucemia promielocítica diagnosticada de novo con trióxido de arsénico. Son
varios los estudios realizados con el trióxido de arsénico
en pacientes en los que la enfermedad fué diagnosticada por primera
vez, es decir en enfermos no tratados previamente con ácido retinoico
o quimioterápicos. Así, por ejemplo, HU y col (1999) estudiaron
62 pacientes tratados con un preparado de trióxido de arsénico
con dosis equivalentes a 10 mg/día. De los 31 pacientes que recibieron
el tratamiento de inducción, 27 (87%) consiguieron la remisión
clínica al final del mismo. En los 31 casos que recibieron también
el tratamiento de consolidation, 24 mantuvieron la remisión completa
durante los más de 3 años de seguimiento (77%). Siete
pacientes experimentaron recaídas en un periodo de 1 a 2 años.
Otros estudios han conseguido resultados que oscilan entre el 73 y 80%
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Tratamientos combinados de la APL 1.- Trióxido de Arsénico - Acido trans-retinoico Al menos dos estudios han examinado los efectos de la combinación de trióxido de arsénico con ácido t-retinoico (Raffoux, E y col. 2003; En uno de estos se comparó la eficacia clínica del trióxido de arsénico solo o en combinación con el ácido t-retinoico en 20 pacientes que habían recaído después de haber sido tratados previamente con una combinación de ácido t-retinoico y un antibiótico antraciclínico. Las dosis del trióxido de arsénico fueron de 0.15 mg/kg/dia administradas en una infusión i.v. de 3 horas de duración. El ácido retinoico se admninistró por vía oral en dosis de 45 mg/m2/día. El protocolo establecía una duración máxima del tratamiento de 56 días, hasta la remisión clinica completa o hasta la aparición de reacciones adversas de grados 2 a 4 (según el órgano afectado). En algunos pacientes se determinaron niveles de arséncio residual en varios días del estudio y en 3 pacientes se llevó a cabo un estudio farmacocinético los días 1, 5 y 28 del ciclo de inducción. Diez pacientes recibieron sólo el trióxido de arsénico, y otros 10 la combinación trioxido de arsénico + ácido retinoico. En ambos grupos, el 80% de los pacientes consiguieron la remisión completa en un tiempo medio de 42 días y la remisión molecular en 28 días. Tanto las observaciones clínicas como las morfológicas (*) (*) y farmacocinéticas mostraron que el mecanismo principal del trióxido de arsénico en la APL era la inducción de la diferenciación celular. Aunque este estudio fué muy complejo y muchos pacientes recibieron la combinación de ambos fármacos en la fase de consolidación, los autores concluyen que la combinación de trióxido de arsénico + ácido t-retinoico no parece aportar ninguna ventaja sustancia sobre la monoterapia con trióxido a arsénico. Sin embargo, estos resultados están en contradicción con los aportados por Kwong y col (2002) en tres pacientes con recaídas después de un tratamiento con trióxido de arseníco en los que la combinación ácido trans-retinoico + trióxido de arsénico mostró un efecto sinérgico, originando una remisión clinica y molecular en los tres casos. 2. Trióxido de Arsénico - Idarrubicina Con objeto de minimizar la exposición al trióxido de arsénico, se han buscado regímenes de tratamiento y los que el As2O3 pudiera ser sustituído por otros fármacos. Las células de la APL son muy sensibles a los antibióticos antraciclínicos que han sido utilizado muy frecuentemente con el ácido t-retinoico, en particular en la fase de consolidación. Por este motivo, Kwong y col.,(2001) administraron dosis de 10 mg por infusión intravenosa a 8 pacientes con recaídas de leucemia promielocítica aguda cuyo diagnóstico había sido confirmado por el hallazgo de la translocación t(15,17). El tratamiento se prolongó hasta que todos los pacientes alcanzaron la remisión clínica. El tratamiento de consolidación consistió en 3 ciclos mensuales de idarrubicina i.v. administrada en dosis de 6 mg/m2/día durante 5 días en el primer ciclo y en dosis de 6 mg/m2/día durante 2 días en los dos ciclos restantes. De los 8 pacientes que participaron en este estudio, 7 estaban en la primera recaída y uno en la segunda. Todos ellos alcanzaron la remisión clínica completa con el trióxido de arsénico en un plazo medio de 49 días. Sin embargo, al final de tratamiento, todos los pacientes eran TR-PCR positivos, indicando la presencia de una mínima enfermedad residual. Sin embargo, 6 alcanzaron la remisión molecular durante el tratamiento de consolidación con la idarrubicina. El único efecto adverso, fué un moderado aumento de las transaminasas en dos de los pacientes. El tratamiento con idarrubicina en la fase de consolidación produjo una neutropenia significativa con 4 episodios de sepsis que tuvieron que ser hospitalizados. Con un seguimiento medio de 13 meses, 6 de los 8 pacientes mantuvieron la remisión completa clinica y molecular. Otro paciente, que alcanzó el estado de TR-PCR negativo, volvió a positivo después de un corto período de remisión. El otro paciente murió a los 12 meses debido a una enfermedad extramedular. Aunque
el seguimiento de los pacientes en este estudio es algo corto, todos
los indicios sugieren que el tratamiento con As2O3
en la fase de inducción seguido de una consolidación
con idarrubicina puede ser una alternativa válida al tratamiento
con sólo As2O3 o con trióxido de arsénico
+ ácido retinoico |
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Aunque en los estudios clínicos realizados con las dosis de 10 mg (equivalentes a 0.15-0.16 mg/kg) fueron toleradas por los pacientes en la mayor parte de los casos, hubo enfermos en los que se desarrollaron serios efectos tóxicos, en particular a nivel cardíaco y hepático. Es sabido que el trióxido de arsénico actúa en la APL, induciendo la apoptosis (lo que se consigue a concentraciones de 1-2 mmol/l) y promoviendo la diferenciación de los promielocitos (lo que se consigue a concentraciones de 0.1 a 0.5 mmol/l). Los estudios farmacocinéticos realizados en un pequeño número de pacientes pusieron de manifiesto que las dosis convencionales de trióxido de arsénico producen unas concentraciones plasmáticas máximas de 6-8 mmol/l, que son 2 o 3 veces mayores que las necesarias para que el fármaco ejerza sus efectos farmacológicos. Por lo tanto, teóricamente, dosis más bajas de As2O3 serían suficientes para conseguir un efecto clínico. Para comprobar esta hipótesis, Shen y col (2001) trataron 20 pacientes en la primera recaída de APL no tratados anteriormente con arsénico, con dosis de 0.08 mg/kg, administrados por infusión intravenosa a lo largo de 2 horas durante 28 días, repitiendo el ciclo cuando fué necesario 14 días despues. Por otra parte 47 pacientes que habian experimentado recaídas (43 en R1, 2 en R2 y 2 en R3) recibieron el tratamiento convencional de 0.16 mg/día en ciclos de unas 6 semanas. De los 20 pacientes tratados con las dosis más bajas, 16 (80%) consiguieron la remisión clínica completa. Dos pacientes murieron prematuramente por hemorragias intracraneales debidas a tromnbocitopenia en los días 3 y 8 de tratamiento, y dos no respondieron al tratamiento con arsénico después de dos ciclos. La remisión completa fué conseguida después de una dosis media acumulada de 140 mg (*) De los 47 pacientes tratados con la dosis convencional, la remisión completa fué alcanzada en 40 casos (85.1%) . Cuatro pacientes murieron al comienzo del estudio debido a hemorragias intracraneales debidas a trombocitopenia y tres no respondieron al tratamiento con arsénico. El tiempo medio para alcanzar la remisión completa fuñe de 31 días con dosis acumuladas de 310 mg. El
análisis estadístico no reveló ninguna d¡ferencia
significativa en los porcentajes de remisión completa. Aunque
los pacientes que mostraron efectos secundarios a nivel hepático
con las dosis bajas fueron menos, estadísticamente la diferencia
no fué significativa. Por el contrario la gravedad de dichos
efectos fué mucho menor en el caso de los pacientes tratados
con las dosis bajas. Además, las dosis altas estuvieron asociadas
a reacciones adversas más numerosas, muchas de ellas no observadas
con la dosis bajas (por ejemplo, con las dosis bajas no se observó
cardiotoxicidad, mientras que hubo 8 casos de esta reacción adversa
con las dosis altas) |
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CONCLUSIONES Son numerosos los estudios clínicos realizados hasta la fecha con el As2O3 en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda, en particular en casos refractarios al ácido trans-retinoico o en pacientes que han experimentado recaídas después de una remisión inicial. En todos los casos, los porcentajes de remisiones clínica completas oscilan entre el 60 y 90%, en muchos casos acompañadas de remisiones moleculares. Los resultados sobre el mayor número de pacientes tratados con trióxido de arsénico (420 pacientes) y el seguimento más largo de los mismos (7 años) hasta la fecha han sido obtenidos en China y pueden resumirse como sigue:
En los pacientes sin previos tratamiento, la incidencia de recaídas en 3 años fué de 27.7% La probabilidad de supervivencia obtenida a partir de 136 pacientes que fueron mantenidos bajo observación fue:
Aunque las dosis bajas de As2O3 inducen el mismo porcentaje que las dosis convencionales, con una menor incidencia y gravedad de las reacciones adversas, la experiencia clínica es, por el momento limitada, y habrá que esperar a nuevos estudios para comprobar si los resultados preliminares son aplicables a otros pacientes, en particular cuando se haya producido más de una recaída. |
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