Trióxido de Arsénico en la leucemia promielocítica recidivante

Se han publicado al menos 8 estudios clínicos en los que el trióxido de arsénico fué administrado a pacientes que habían experimentado una o más recaídas después de tratamientos con ácido trans-retinoico (*).

Después del estudio piloto, el segundo fué un estudio multicéntrico para determinar el porcentaje y duración de las remisiones completas conseguidas con el fármaco, así como definir su perfil toxicológico en pacientes que habían experimentado recaídas o eran refractarios a tratamientos convencionales.

Los criterios de inclusión para este estudio fueron:

• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda basado en la morfología de la médula ósea
• Confirmación de la presencia de células mononucleares con la t(15;17) por análisis citogenético, test por RT-PCR positivo para los receptores de fusión PLM-RARa o positividad para estos receptores mediante las pruebas de hibridación fluorescente in situ (FISH)
• Resistencia al tratamiento antileucémico estándar o recaídas después de este, definiendo como tratamiento antileucémico estandar al menos un curso de inducción quimioterápico con un antibiótico antraciclínico y al menos un curso de inducción o de mantenimiento utilizando ácido trans-retinoico o ácido 9-cis-retinoico
• Creatinina sérica < 2.5 mg/dl; este criterio fué tomado para asegurar que el paciente disponía de una función renal adecuada debido a que el trióxido de arsénico se elimina por vía renal
• Bilirrubina sérica: < 2.5 mg/dl; este criterio fué tomado para asegurar que el paciente disponía de una función hepática adecuada.

Tratamiento de inducción: el trióxido de arsénico fué administrado en dosis de 0.15 mg/kg/dia hasta observar la remisión de la médula ósea (definida como la completa desaparición de todos los mieloblastos leucémicos por evaluación morfológica de la médula ósea) o hasta un máximo de 60 dosis consecutivas. La dosis diaría, diluída en dextrosa al 5% fué administrada por infusión intravenosa a lo largo de 2 horas.

El tratamiento fué discontinuado por aparición de toxicidad de grado > 3 (según los criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer) o por cualquier reacción adversa no hematológica de de grado 4. Una vez resuelto el efecto adverso, el tratamiento fué reanudado con el 50% de la dosis inicial y en caso de no producirse ninguna reacción durante 3 días, la dosis fué aumentada a la dosis inicial. En el caso de aparecer nuevamente toxicidad relacionada con el fármaco, el paciente fué eliminado del estudio.

Tratamiento de consolidación: los pacientes que alcanzaron la remisión clínica completa, fueron seleccionados para un tratamiento de consolidación adicional con trióxido de arsénico a las 3 o 4 semanas de finalizar el tratamiento de inducción. Las dosis y administraciones del fármaco fueron las mismas que la primera fase, con la única diferencia que sólo se administraron 25 dosis (dosis diarias o 5 días por semana o combinaciones de ambos regímenes) en un plazo máximo de 5 semanas.

Tratamiento de mantenimiento: los pacientes con remisión clinica completa después del curso de consolidación tuvieron la opción de recibir hasta 4 ciclos adicionales de trióxido de arsénico en una fase de mantenimiento fuera de protocolo

Se definió como remisión clínica completa cuando se cumplian las siguientes condiciones:

• < 5% de blastos en los frotis de médula ósea con ausencia de células leucémicas
• > 3.000 células/mm3 en los recuentos de linfocitos o > 1.500 neutrófilos/mm3 en sangre periférica
• > 100.000 plaquetas/mm3 en sangre periférica

En total 40 pacientes participaron en el estudio y 34 (85%) consiguieron la remisión clínica completa después del tratamiento de indución, participando en la fase de consolidación. De los seis pacientes que no consiguieron dicha remisión completa, 2 recibieron, ya fuera del protocolo, un segundo curso de trióxido de arsénico. Uno de ellos mostró remisión completa en lo que se refiere a médula ósea y linfocitos, pero no cumplió con todos los criterios para la remisión clínica completa (plaquetas < 100000/mm3). El otro, parecía estar respondiendo al tratamiento pero discontinuó el mismo después de 28 dosis. Cuatro semanas más tarde, este mismo sujeto fué sometido nuevamente a un tratamiento de indución que no llegó a finalizar por manifestarse ineficaz.

De los 34 pacientes con remisión clínica completa después de la fase de inducción, que fueron elegidos para el tratamiento de consolidación, 6 no llegaron a ser tratados (dos por recibir un trasplante de médula ósea, uno por los efectos adversos experimentados en la fase de inducción y tres por razones personales no relacionadas con el tratamiento)

En los 34 pacientes con remisión clínica completa, se contabilizaron los siguientes parámetros

• Tiempo medio para la remisión de la médula ósea (es decir, eliminación de todas las células leucémicas visibles en los aspirados de médula ósea): 35 días (20 a 85 días)
• Tiempo medio para la recuperación de las plaquetas (>100.000/mm3) y de los neutrófilos (> 1.500/mm3): 12.5 días (1 a 45 días) y 19 (0 a 34 días), respectivamente
• Tiempo medio para la remisión clínica completa: 59 días (27 a 85 días)

Las respuestas fueron similares para todos los pacientes, independientes de la edad y del número de tratamientos previos o del tiempo transcurrido desde estos.

Treinta días después de la primera remisión documentada de la médula ósea, se confirmó dicha remisión en 32 de los 34 casos. En 29 de los 34 casos que consiguieron la remisión clínica completa, la prueba de RT-PCR (un test capaz de detectar una célula mutante entre 10.000) fué negativa en lo que se refiere a la presencia de genes fusionados PML/RARa en 25 casos (86%) (14 después de la fase de inducción y 11 después de la fase de consolidación)

De los 40 pacientes que participaron en el estudio, 14 murieron de una forma u otra entre los días 16 y 755 después de la primera dosis de trióxido de arsénico. Los 26 supervivientes fueron seguidos durante una media de 17.1 meses. De los 34 pacientes con remisiones completas, 21 estaban vivos cuando se estableció con ellos el último contacto. Los estimados de Kaplan-Meier para la superivivencia en conjunto y para la supervivencia sin recaídas fueron del 66% y 56% respectivamente (*)

En resumen, en este estudio, definido como pivote, 34 (85%) de 40 pacientes que habian experimentado recaídas de la APL y fueron tratados con trióxido de arsénico (0.15 mg/kg/día) consiguieron una remisión completa con una duración media del tratamiento de 35 días. La conversión en las pruebas RT-PCR fueron detectadas en el 73% de los pacinetes al final del curso de consolidación.