Efectos del arsénico sobre el estado oxidativo celular.

El daño oxidativo juega un papel primordial en los efectos del arsénico. Este elemento altera el equilibrio natural de oxidación-reducción mediante varios mecanismos implicados en las reacciones entre los oxidantes endógenos y los sistemas celulares antioxidantes. La mayor parte de las proteínas se protegen de la oxidación mediante grupos tiol, pero a veces algunas de ellas, con grupos tioles muy próximos capaces de formar puentes disulfuro, pueden ser sensibles a la oxidación. Algunas de las proteínas que son sensibles al arsénico por este mecanismo son las AP-1, NF_KB, p53, p21^ras y los nitrosotioles, todas ellas implicadas en el envío de señales para la expresión de los genes. De esta forma, el trióxido de arsénico tiene, paradójicamente, algunas de las propiedades de los promotores tumorales.

Adicionalmente, el trióxido de arsénico afecta la situación redox de las células tumorales, generando cantidades importantes de radicales libres (también llamadas especies oxigenadas reactivas, ROS). La generación de ROS intracelular induce una pérdida del potencial de la membrana mitocondrial, que experimenta una pérdida de su integridad, facilitando la salida de moléculas proapotópicas. Adicionalmente el trióxido de arsénico inhibe la glutation-S-peroxidasa, una enzima que destruye los radicales libres oxígeno, ocasionando un aumento del peróxido de hidrógeno intracelular. A su vez, el peróxido de hidrógeno reduce el potencial de la membrana mitocondrial con salidad del citocromo C y activación de las caspasas. El resultado final es la inducción de apoptosis (*)

Modulación de Bcl-2 y Bax

La Bcl-2 y Bax son dos proteínas integrales de la membrana mitocondrial que son cruciales para la regulación de la apoptosis. La Bcl-2 es antiapoptótica y protege la célula de la apoptosis inducida por varios agentes. La Bax, por el contrario, tiene funciones apoptóticas, estimulando la salida de citocromo C de la mitocondria. La Bcl-2 protege de la apoptosis al heterodimerizarse con la Bax, neutralizando sus efectos apoptóticos. El trióxido de arsénico ha mostrado, en una serie de estudios in vitro modular las actividades de la Bax y de la Bcl, desplazando el equilibrio en el sentido apoptótico, con la consiguiente muerte celular (*)

Inhibición de la formación de microtúbulos

Algunos autores han comprobado en células mieloides que el trióxido de arsénico se comporta como otros fármacos antitubulina, causando la parada mitósica de las células malignas al inhibir la formación de los microtúbulos. El trióxido de arsénico se fija a dos residuos de cisteína de la tubulina, impidiendo el acceso al GTP necesario para la polimerización de la tubulina. La interrupción de la formación de los túbulos desencadena a su vez, una cascada de señales que activan los genes de la apoptosis.

Inhibición de la angiogenesis

Recientemente se ha puesto de manifiesto que el endotelio y la angiogenesis juegan un papel importante en la proliferación de los tumores hematológicos. Las células endotélicas activadas liberan una serie de citokinas que actúan como factores de crecimiento para las células leucémicas. Por su parte, estas liberan el factor de crecimiento vascular endotelial, que a su vez, estimula el crecimiento y proliferación del endotelio, favoreciendo la angiogénesis. Este círculo vicioso es interrumpido por el trióxido de arsénico actuando sobre ambos tipos de células. Así, en ratones con fibrosarcomas inducidos por metilcolantreno, una dosis única de trióxido de arsénico es capaz de detener el crecimiento vascular del tumor mediante una necrosis masiva, mientras que el tejido muscular, la piel y la vasculatura renal no son afectadas de forma significativa. De igual forma, la producción del factor de crecimiento endotélico vascular VEGF por las células leucémicas es inhibido por el trióxido de arsénico. El resultado final es la muerte celular tanto de las células leucémicas como de las células endoteliales en rápida proliferación.