Trióxido de Arsénico
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Arsénico y caspasas La exposición de las células al arsénico induce tanto "in vitro" como "in vivo" la activación de las caspasas que resulta en la apoptosis. Este efecto no ocurre solo en las células hematopoyéticas sino que se ha observado en células cancerosas de tumores sólidos hepáticos y de colon y en lineas celulares derivadas de un neuroblastoma. Experimentos realizados con células procedentes de un mieloma han mostrado que el arsenico induce la apoptosis vía caspasa 9 a concentraciones (2-5 mml) que se obtienen después de dosis terapeúticas. La exposición de células T a trióxido de arsénico "in vitro" resulta en la activación de las caspasa 3 y 8 que, a su vez, provocan la degradación de la poli-(ADP-ribosa)-polimerasa inhibiendo la reparación del DNA. Este mecanismo ha sido confirmado por el hallazgo de una línea celular de APL trióxido de arsénico-resistente en la que no se activa la caspasa 8 en respuesta al arsénico, mientras que la proteína de fusión PML-RARa es degradada, indicando además la diversidad del mecanismo de la acción de este compuesto. Finalmente,
un mecanismo indirecto por el cual el trióxido de arsenico
induce la apoptosis es la inhibición de la actividad de la
telomerasa observada en células NB4 (células derivadas
de una línea celular humana de leucemia promielocítica
con la translocación t(15;17). Es posible que la inhibición
de la transcripción observada sea debida a la acción
del arsénico sobre factores tipo Myc o Sp1, pero en cualquier
caso, esta inhibición conduce a una inestabilidad genómica
y daño cromosómico que desencadenan directamente la
apotosis. |
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Efectos del arsénico sobre las señales de las proteina-kinasas Las proteínas kinasas y en particular las tirosina kinasas juegan un papel primordial en la modulación del metabolismo celular. De hecho, algunos inhibidores específicos de las estas enzimas, las tirfostinas están siendo estudiadas como agentes antitumorales potenciales. Muchas de las tirosina kinasas poseen grupos SH vecinales y, por lo tanto, podrían representar una diana para el trióxido de arsénico. Sin embargo, algunos estudios realizados en células NB4 APL con el fenilarsinóxido, un conocido inhibidor de las tirosina kinasas y agente capaz de unirse a grupos tioles vecinales, no han puesto de manifiesto que tenga lugar fragmentación nuclear, activación de las caspasas o desnaturalización del DNA, a diferencia de lo que hacen tanto el trióxido de arsénico y el ácido dimetilarsénico. No parece por tanto probable que las tirosina kinasas representen una diana para el trióxido de arsénico. Efectos del trióxido de arsénico sobre la transducción de señales inflamatorias El NFkB es un factor de activación de la transcripción proinflamatoria que se encuentra en el citoplasma, asociado a una proteína inhibitoria IkB. En el núcleo, el NFkB regula los genes que codifican las citokinas, los receptores de las citokinas, las moléculas de adhesión celular, las proteínas involucradas en la coagulación y los genes que regulan el crecimiento celular. La desregulación del NHkB es el origen de un cierto número de enfermedades entre las que se incluyen la artritis y otras enfermedades inflamatorias, la enfermedad de Alzheimer, la arteriosclerosis y el cáncer, en particular los mielomas. Experimentos realizados con células de mieloma "in vitro" han puesto de manifiesto que el trióxido de arsénico previene algunos de los efectos del NFkB a concentraciones que se alcanzan durante su uso clínico. De igual forma, el hecho de que el ácido ascórbico potencie la apoptosis inducida por el trióxido de arsénico en algunas células de mieloma y leucemia mieloide, se explica porque el ácido ascórbico es capaz de inhibir la activación de la IkB y consecuentemente el NFkB, actuando sinérgicamente con el trióxido de arsénico. |
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