En la lepra lepromatosa, el organismo presenta un grave fallo de la inmunidad mediada por las células. Los anticuerpos humorales son insuficientes, y los pacientes son Mitsuda-negativos. Casi siempre se detectan grandes cantidades de bacilos. Hasta la aparición de las sulfonas, la enfermedad era casi siempre mortal.

Las manchas iniciales se infiltran y aumentan de tamaño, apareciendo lepromas en número y tamaño variable. La cara es una zona predilecta, sobre todo en las zonas superciliares, con alopecia de las cejas, al principio lateral. Al incrementarse el número de los lepromas y aumentar su tamaño, la cara adquiere un aspecto leonino, caracteristico de los períodos avanzados. La nariz se vuelve tumefacta debido a las lesiones mucosas, destrucción del septo y de los cartílagos laterales. En la boca, faringe y laringe se ocasionan infiltrados, úlceras y cicatrices con deformidades y estenosis tan pronunciadas que obligaban antiguamente a intervenciones correctoras tales como la traqueotomia.