Desde el punto de vista histológico, el granuloma anular se caracteriza por una epidermis normal (aunque el tipo perforante puede mostrar una perforación central que comunica con el área de colágeno alterada). Se observan focos de necrobiosis (degeneración del colágeno), inflitraciones de linfocitos e histiocitos y depósitos de mucina que puede evidenciarse con azul alcian o tinción con hierro coloidal. Ocasionalmente se detectan células gigantes.

La necrobiosis lipoífica se diferencia del granuloma anular por ser una reacción inflamatoria más intensa, con zonas horizontales de colágeno alterado y hialinizado conteniendo más eosinófulos y menos deposición de mucina que el granuloma anular. En el infiltrado se presentan células plamáticas. En la necrosis lipoidica frecuentemente hay atrofia epidérmica con ulceración

El nódulo reumático es a veces díficil de distinguir de la variante subcutánea del granuloma anular. En el nódulo reumatico, la necrobiosis es más esosinofílica y amorfa y suele extenderse a mayor profundidad. No suele haber producción de mucina