El grado de diferenciación se utiliza para clasificar la malignidad del carcinoma espinocelular. En un carcinoma de grado IV, la mayor parte de las células son poliformas y se observa una elevada actividad mitótica.

El diagnóstico del carcinoma espinocelular siempre conlleva una biopsia de piel. Cualquier lesión persistente y creciente que no cicatriza, sobre todo en las áreas expuestas al sol debe ser investigada. La biopsia debe ser además profunda para distinguir un carcinoma in situ de un carcinoma espinocelular.

El diagnóstico diferencial incluye la queratosis actínica, el carcinoma basocelular, el queratoacantoma, el pìoderma gangrenoso, los fibroxantomas atípicos, y las verrugas

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