OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE

La tabla 1 muestra las categorías del riesgo para la enfermedad coronaria según los niveles plasmáticos de lipoproteínas en los pacientes con diabetes tipo 2. Debido a los frecuentes cambios del control glucémico en los diabéticos y de los efectos de la glucosa sobre las lipoproteínas se deberán determinar una vez al año el colesterol total, el colesterol asociado a las LDLs, el colesterol asociado a las HDLs y los triglicéridos. Si los resultados obtenidos se encuentran en la zona de bajo riesgo, las determinaciones se podrán realizar cada dos años. En los niños con diabetes, se considerará determinar las lipoproteínas a partir de los 2 años de edad, tal como sugiere el "National Cholesterol Education Program (NCEP) Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol in Children and Adolescents"(8).

Los valores óptimos del colesterol asociado a las LDLs en los adultos con diabetes son <100 mg/dl (2.60 mmol/l), los valores óptimos para el colesterol asociado a las LDLs son >45 mg/dl (1.15 mmol/l), y los niveles deseables de triglicéridos son <200 mg/dl (2.30 mmol/l). (En las mujeres, al menos en las no diabéticas que tienen tendencia a tener unos valores más altos de las HDLs, puede ser deseables que los valores del colesterol asociado a estas lipoproteínas sean incluso mayores de 45 mg/dl [1.15 mmol/l]. Sin embargo, es muy díficil aumentar las HDLs mediante una intervención farmacológica, dado que el fármaco más efectivo, el ácido nicotínico, está relativamente contraindicado en la diabetes. Los fibratos pueden aumentar las HDLs sin afectar significativamente el control glucémico.

Las recomendaciones para el tratamiento para rebajar los niveles del colesterol asociado a las LDLs (Tabla 2) siguen, por regla general, las directrices del " National Cholesterol Education Program" y de la conferencia de consenso de la ADA de 1993 (10), con las siguientes observaciones.

El tratamiento farmacológico se deberá iniciar una vez agotadas las posibilidades de intervención sobre los hábitos del paciente. Sin embargo, en los pacientes con enfermedad coronaria o niveles muy altos de las LDLs (por ej., >200 mg/dl [5.15 mmol/l], se iniciará el tratamiento farmacológico al mismo tiempo que se inicia la intervención sobre el comportamiento.

Dentro del contexto del informe del NCEP, se sugiere que los sujetos diabéticos con enfermedad cardiovascular clínica y unos niveles de las >100 mg/dl (2.60 mmol/l) después de ajustes en la dieta y sobre el control de la glucosa, deberán ser tratados con agentes farmacológicos. En los pacientes diabéticos sin enfermedad coronaria pre-existente, las recomendaciones de la ADA para iniciar el tratamiento farmacológico son:

1) unos niveles de las LDLs >130 mg/dl (3.35 mmol/l)
2) unos objetivos para las LDS de llegar a <100 mg/dl (2.60 mmol/l)

Estas recomendaciones están basadas, no solo en la alta incidencia de los pacientes con enfermedad coronaria, sino también en la alta mortalidad de los diabéticos cuando padecen esta complicación. Dado que una gran proporción de los diabéticos mueren antes de llegar al hospital, un tratamiento preventivo basado exclusivamente en una prevención secundaría no sería capaz de salvar un gran número de estos pacientes.

Para los pacientes con LDLs entre 100 mg/dl (2.60 mmol/l) y 129 mg/dl (3.30 mmol/l), se dispone de varias estrategias de tratamiento, incluyendo una dieta más agresiva y el tratamiento farmacológico con una estatina (11). La dieta debe ser intentada antes de iniciar un tratamiento farmacológico. Además, si las HDLs están <40 mg/dl, se puede utilizar un derivado del ácido fíbrico tal como el fenofibrato en estos pacientes.

De acuerdo con el panel de la ADA en un consenso anterior (10), se reconocen unos niveles elevados de triglicéridos como otro objetivo de tratamiento. Como los niveles recomendados de LDLs se sitúan por debajo de los 100 mg/dl (2.60 mmol/l), y como muchos diabéticos tienen elevados los niveles de triglicéridos, un gran porcentaje de los mismos tendrán elevados al mismo tiempo las LDLs y los triglicéridos. En vista de lo cual, es muy probable que el número de pacientes diabéticos que requieren tratamiento farmacológico vaya en aumento, al igual que el gasto farmaceútico. Sin embargo, los datos de los estudios clínicos sugieren que la reducción de las LDLs va asociada a una reducción de la enfermedad coronaria y quizás a una menor mortalidad en general. Sobre la base del estudio 4S, los datos ecónomicos sugieren que el tratamiento farmacológico de las dislipidemias es rentable, una vez que se tienen en cuenta los costes indirectos debidos a la enfermedad coronaria (12)

La tabla 3 muestra el orden de prioridades para el tratamiento de la dislipidemia,

La primera prioridad es el tratamiento de las LDLs elevadas por varias razones (1). Los estudios clínicos (como el 4S y el CARE) que muestran la efectividad de las estatinas reduciendo la enfermedad coronaria en los diabéticos, han demostrado unas mayores reducciones en el riesgo cardiovascular con unos intervalos de confianza más estrechos que los estudios realizados con el gemfibrozil.

El tratamiento inicial de la hipertrigliceridemia debe ser una modificación de los hábitos de vida con reducción de peso, aumento de la actividad física y moderación en el consumo de alcohol. En el caso de una severa hipertrigliceridemia (>1,000 mg/dl [11.3 mmol/l]), se hace necesaria una estricta restricción de grasas en la dieta (<10% de las calorias) (además de una terapia farmacológica) para reducir el riesgo de una pancreatitis. La mejora del control glucémico (que sido facilitado con la introducción de nuevos fármacos hipoglucemiantes y el uso más frecuente de asociaciones) es también efectiva en la reducción de los niveles de triglicéridos y debe ser intentada de forma agresiva antes de iniciar un tratamiento con fibratos. Una vez conseguido un control glucémico óptimo (o al menos tan bueno como sea posible) el médico considerará la posibilidad de añadir un ácido fíbrico. En la tabla 1 se observa como la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico dependerá del criterio médico cuando los triglicéridos se encuentren entre 200 mg/dl (2.30 mmol/l) y 400 mg/dl (4.50 mmol/l). Por encima de los 400 mg/dl (4.50 mmol/l), no cabe duda sobre la conveniencia de un tratamiento farmacológico de la trigliceridemia.

Por el contrario, el buen control de la glucemia tiene pocos efectos sobre los niveles del colesterol asociado a las LDLs y por lo tanto, un paciente que muestre unos niveles de glucosa en sangre y unas LDLs elevados, deberá iniciar inmediatamente un tratamiento hipoglucemiante y una terapia a base estatinas. En algunos estudios, las dosis altas de estatinas han demostrado ser moderamente efectivas en la reducción de los triglicéridos en sujetos marcadamente hipertrigliceridémicos (triglicéridos >300 mg/dl [3.40 mmol/l]). Lo que está claro es que el gemfibrozil no se debe iniciar en solitario en diabéticos que tengan altos los triglicéridos y las LDLs. El fenofibrato, otro derivado del ácido fíbrico puede tener unos efectos más acentuados sobre las LDLs y podría ser útil en diabéticos con hiperlipidemia mixta.

Aunque las HDLs, como se ha observado anteriormente, constituyen un buen predictor de la enfermedad coronaria en los diabéticos, es muy difícil elevarlas sin intervención farmacológica. El ácido nicotínico, que debe usarse con precaución en los diabéticos, y los fibratos pueden aumentar algo los niveles de HLDs. Otras intervenciones sobre el comportamiento (reducción de peso, abstención del tabaco, aumento de la actividad física) también pueden aumentar el colesterol asociado a las HDLs. En algunos casos, puede iniciarse un tratamiento combinado, del que se muestran varias opciones en la tabla 3.

La combinación de las estatinas con el ácido nicotínico y especialmente con el gemfibrozil o el fenofibrato ha sido asociada a un aumento del riesgo de miositis, aunque el riesgo de miositis clínica es bajo (a diferencia de los niveles elevados de creatinina fosfoquinasa). Sin embargo, el riesgo de miositis aumenta con la combinación de gemfibrozil y cerivastatina o en pacientes con insuficiencia renal.

La combinación de las estatinas con el ácido nicotínico es sumamente eficaz modificando la dislipidemia diabética (con grandes aumentos de los niveles de las HDLs), pero esta combinación puede empeorar la situación glucémica. Así, esta asociación debe ser empleada con suma cautela: deben usarse dosis bajas de ácido nicotínico (< 2 g de ácido nicotínico por día) con frecuente monitorizaciòn de los niveles de glucosa.

AGENTES HIPOLIPEMIANTES

Un resumen de los efectos de los fármacos disponibles para reducir los lipidos en los pacientes con diabetes se muestra en la tabla 4. En general, dentro de cada categoría hay uno o dos fármacos disponibles, excepto en el caso de las estatinas, de las que existen muchas variantes. La elección de una estatina dependerá principalmente de la reducción que se desee en las LDLs para conseguir el objetivo de <100 mg/dl [2.60 mmol/l], del valor inicial de estas y del criterio del médico. Debe hacerse constar que las dosis más altas de las estatinas pueden ser moderamente efectivas en la reducción de los niveles de triglicéridos (aunque no necesariamente aumenten los valores de las HLDs), reduciéndose de esta manera la necesidad de una terapia combinada. Cuando se utilizan grandes dosis de estatinas (por ej. 80 mg de simvastatina o 40 a 80 mg de atorvastatina), los niveles de LDLs pueden ser reducidos hasta 80 mg/dl (2.05 mmol/l) o menos, aunque no hay datos sobre la seguridad de niveles tan bajos de las LDLs. El uso de dosis altas de estatinas debe limitarse, por tanto, a aquellos pacientes que tengan los niveles de LDLs y triglicéridos elevados. Los cambios en el tratamiento se deben efectuar a intervalos de 4 a 6 semanas, sobre la base de los resultados de laboratorio.

CONSIDERACIONES EN EL TRATAMIENTO DE ADULTOS CON diabetes tipo 1

Los pacientes con diabetes tipo 1 que muestran un buen control de la glucemia suelen tener niveles normales (y a veces mejores que los normales) de lipoproteínas. Su perfil lipoproteico puede ser anornal, pero se desconocen la relación que pueda existir entre estas anornalidades de la composición y la enfermedad coronaria. Existen todavía relativamente pocos datos observacionales sobre la lipoproteínas y la enfermedad coronaria y no hay ningún estudio clínico que relacione la enfermedad coronaria con las lipoproteínas. Por lo tanto, parece razonable recomendar que si los diabéticos de tipo 1 tienen unos niveles de LDLs por encima de los objetivos recomendados para los sujetos con diabetes tipo 2 (Tabla 2), entonces deberán ser tratados. El control de la glucemia es incluso más importante en los pacientes con diabetes tipo 1 que en los sujetos con diabetes tipo 2 para conseguir una reducción de la enfermedad coronaria como han demostrado algunos estudios (por ej, el Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy [WESDR]).

CONCLUSIONES

Un tratamiento agresivo de la dislipidemia diabética probablemente reducirá el riesgo de desarrollar una enfermedad coronaria en un paciente con diabetes. La terapia inicial irá dirigida a reducir los niveles de LDLs, siendo el objetivo reducir las concentraciones plasmáticas de estas a <100 mg/dl [2.60 mmol/l) en aquellos sujetos que hayan mostrado enfermedad coronaria previa. El momento en que se debe iniciar un tratamiento sobre el comportamiento es cuando se observa un valor del colesterol asociado a las LDLs >100 mg/dl (2.60 mmol/l). El tratamiento inicial estará constituída por una estatina a la que se añadirá, en caso de necesidad, una resina hasta alcanzar los objetivos deseados.

Sin embargo hay pocos datos clínicos en pacientes diabéticos, especialmente en aquellos en los que no hay enfermedad coronaria previa. En ausencia de estos datos y debido a la elevada mortalidad en los diabéticos con un primer infarto de miocardio, se recomienda un tratamiento agresico de la dislipidemia. Para los pacientes sin enfermedad coronaria previa, el objetivo debe ser un valor de las LDLs <100 mg/dl (2.60 mmol/l) y el momento indicado para iniciar el tratamiento es cuando las LDLs son >130 mg/dl (3.35 mmol/l). Para los pacientes con LDLs entre 100 y 129 mg/dl, se puede disponer de varias estrategias de tratamiento, incluyendo una dieta más agresiva y el tratamiento farmacológico con una estatina. Se debe intentar primero con la dieta antes de iniciar un tratamiento farmacológico. Adicionalmente, si las HDLs están <40 mg/dl, podrá utilizarse un derivado del ácido fíbrico como el fenofibrato en aquellos pacientes en los que las LDLs estén 100 y 129 mg/dl.

El tratamiento inicial de la hipertrigliceridemia debe ser para conseguir una mejora de control glucémico. Puede conseguirse una reducción adicional de los triglicéridos con altas dosis de estatinas (para sujetos con niveles altos de LDLs y triglicéridos) o con derivados del ácido fíbrico (gemfibrozil o fenofibrato).