Defectos genéticos en la acción de la insulina

Existen algunas causas poco usuales de diabetes que resultan de anomalías de origen genético en la acción de la insulina. La anormalidades metabólicas asociadas a mutaciones del receptor insulínico varían desde la hiperinsulinemia y una modesta hiperglucemia a una diabetes severa (62,63). Algunos individuos con este tipo de mutación pueden tener acantosis nigricans. Las mujeres pueden aparecer virilizadas y mostrar ovarios ensanchados y quísticos (64,65). En el pasado, este síndrome era denominado resistencia a la insulina tipo A (62).

El Leprechaunismo y el síndrome de Rabson-Mendenhall son dos síndromes pediátricos en los cuales hay mutaciones del gen del receptor insulínico con las consiguientes alteraciones de la función del receptor y una resistencia insulínica extrema (63). El primero muestra unas características faciales típicas y es usualmente fatal en la infancia, mientras que el segundo está asociado a anormalidades en los dientes y uñas con hiperplasia de la glándula pineal.

No se han podido demostrar alteraciones en la estructura y función del receptor insulínico en los pacientes con diabetes lipoatrófica insulino-resistente. Sin embargo, se asume que pueden existir alteraciones en la transducción de la señal después que la hormona se ha unido a su receptor. 

Enfermedades del páncreas exocrino

Cualquier proceso que pueda lesionar de forma difusa el páncreas puede causar diabetes. Algunos de estos procesos son la pancreatitis, trauma, infección, pancreatectomía y carcinoma pancreático (66–68). Con la excepción del cáncer, para que se produzca diabetes la lesión del páncreas debe ser muy extensa. Por el contrario, adenocarcinomas pancreáticos que sólo afectan una pequeña porción del páncreas están asociados a diabetes. Esto implica que, además de la reducción en el número de células b, debe haber algún otro mecanismo implicado. Cuando son muy extensas, la fibrosis quística y la hemocromatosis también dañan las células b y pueden alterar la secreción de insulina (69,70).

La pancreopatía fibrocalculosa puede ir acompañada de dolor abdominal que irradia hacia la espalda y de calcificaciones opacas a los rayos X (71). Se ha encontrado fibrosis pancreática y piedras de calcio en los conductos exocrinos en la autopsia.

Endocrinopatías

Algunas hormonas (p.ej la hormona de crecimiento, el cortisol, el glucagón, la epinefrina) antagonizan la acción de la insulina. Por lo tanto, cantidades excesivas de estas hormonas (en la acromegalia, enfermedad de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, etc.) pueden ocasionar diabetes (72–75). Esto ocurre generalmente en individuos con defectos prexistentes de la secreción de insulina y,  usualmente,  la hiperglucemia desaparece cuando se controla el exceso de estas hormonas.

La hipokalemia inducida por el somatostatinoma y la aldosterona puede ocasionar diabetes, al menos parcialmente, al inhibir la secreción de la insulina (75,76). La hiperglucemia se resuelve, en general, cuando se elimine el tumor. 

Diabetes inducida químicamente

Muchos fármacos pueden alterar la secreción de insulina. Estos fármacos no causan diabetes por sí mismos, pero pueden precipitar la aparición de diabetes en individuos con cierta resistencia a la insulina (77,78). En estos casos, la clasificación es poco clara ya que se desconoce la secuencia o relativa importancia de la disfunción de las células b y de la resistencia a la insulina. Algunas toxinas como el vacor (un raticida) y la pentamidina intravenosa pueden destruir permanentemente las células b del páncreas (79–82). Sin embargo, tales reacciones a fármacos son relativamente raras.

También existen numerosos fármacos y hormonas que pueden afectar la acción de la insulina. Algunos ejemplos son el ácido nicotínico y los glucocorticoides (77,78). Se ha comunicado el desarrollo de diabetes asociada con anticuerpos a las células b de los islotes y, en algunos casos, severa deficiencia en insulina en algunos pacientes tratados con interferón (83,84). La lista mostrada en la tabla 1 no es exhaustiva, pero incluye la mayor parte de los fármacos, hormonas y toxinas que pueden inducir diabetes

Infecciones

Algunos virus han sido asociados a la destrucción de las células b. Se produce diabetes en pacientes con rubeola congénita (85), aunque muchos de estos pacientes poseen marcadores a los HLA y otros característicos de la diabetes de tipo 1. Adicionalmente los a coxsackievirus B, citomegalovirus, adenovirus, y virus de las paperas han sido implicados como inductores de algunos casos de diabetes (86–88). 

Formas poco frecuentes de diabetes de origen inmune

Dentro de esta categoría se encuentran dos condiciones conocidas aunque pueden existir otras más. El síndrome del hombre rígido (síndrome de Moersch-Woltman) es un desorden autoinmune del sistema nervioso central caracterizado por rigidez de los músculos axiales y espasmos dolorosos que recuerdan las contracturas tetánicas (89). Estos enfermos muestran usualmente títulos elevados de anticuerpos GAD y un tercio de ellos desarrolla diabetes.

Los anticuerpos antireceptor insulínico pueden ocasionar diabetes al fijarse al receptor e impedir que la insulina se una al mismo para desencadenar la cascada de señales (63). Sin embargo, en algunos casos estos anticuerpos pueden actuar como agonistas una vez fijados al receptor y ocasionar hipoglucemia. Se han encontrado anticuerpos al receptor insulínico en algunos pacientes con lupus eritematoso y otras enfermedades autoinmunes (63). Como en otros casos de extrema resistencia a la insulina, los pacientes con anticuerpos al receptor de insulina a menudo presentan acantosis nigricans. En el pasado, este síndrome fué denominado resistencia a la insulina tipo B.

Otros muchos síndromes genéticos van acompañados de una mayor incidencia de diabetes mellitus (90). Entre estos se encuentra las anormalidades cromosómicas del síndrome de Dow, síndrome de Klinefelter y síndrome de Turner. El síndrome de Wolfram es un desorden autosómico recesivo caracterizado por una diabetes por deficiencia en insulina y la ausencia de células b en la autopsia (91). Otras manifestaciones incluyen la diabetes insipidus, hipogonadismo, atrofia óptica y sordera neural. Otros síndromes se listan en la tabla 1