Diabetes tipo 2 (entre una resistencia a la insulina predominante con una deficiencia relativa de insulina a un defecto secretor de insulina con una cierta resistencia insulínica)

Esta forma de diabetes, antes denominada diabetes no-insulino dependiente, diabetes de tipo 2 o diabetes de aparición a la edad adulta, es aquella presente en individuos que tienen una deficiencia relativa de insulina (en lugar de la deficiencia absoluta de la diabetes de tipo 1) y que muestran una resistencia a la insulina (18–21). Inicialmente, y a menudo para toda la vida, estos pacientes no necesitan insulina para sobrevivir.

Probablemente existen muchas causas diferentes de esta forma de diabetes y con toda probabilidad el número de pacientes de esta categoría disminuirá en el futuro cuando se identifiquen los procesos patogénicos y los defectos genéticos. Aunque las etiologías específicas de este tipo de diabetes no son conocidas, se sabe que no hay una destrucción autoinmune de las células b y que no tienen lugar los procesos antes señalados. La mayor parte de los pacientes de este tipo de diabetes son obesos y la obesidad en sí misma causa un cierto grado de resistencia a la insulina (22,23). Los pacientes que no son obesos desde el punto de vista tradicional del exceso de peso pueden tener un exceso de grasa distribuída sobre todo en la región abdominal. (24). Raras veces se produce cetoacidosis en este tipo de diabetes: cuando se observa, suele ir asociada al estrés producido por otra enfermedad, como por ejemplo una infección (25–27).

Este tipo de diabetes a menudo permanece sin diagnosticar durante muchos años porque la hiperglucemia se desarrolla gradualmente y al comienzo no es lo suficientemente severa como para ocasionar los típicos síntomas de la diabetes (28–30). Sin embargo, estos sujetos tienen el riesgo de padecer complicaciones micro y macrovasculares (30–34). Aunque los pacientes con esta forma de diabetes pueden tener niveles de insulina normales o elevados, sus mayores niveles de glucosa en sangre hacen que la insulina plasmática tuviera que ser aún más elevada (35). Así, la secreción de insulina es defectiva en estos pacientes e insuficiente para compensar la resistencia a la insulina. Esta resistencia puede mejorar con una reducción de peso y/o un tratamiento farmacológico de la hiperglucemia, pero rara vez es restaurada a la normalidad (36–40).

El riesgo de desarrollar este tipo de diabetes aumenta con la edad, el sobrepeso y la ausencia de actividad física (29,41). Se produce más frecuentemente en mujeres con diabetes gestacional previa y en individuos con hipertensión y dislipidemia y su frecuencia varía según los subgrupos étnicos y raciales (29,30,41). A menudo está asociada a una fuerte predisposición genética, más incluso que la forma autoinmune de la diabetes de tipo 1 (42,43). Sin embargo, la genética de esta forma de diabetes es muy compleja y no ha sido definida con claridad.

Otros tipos específicos de diabetes

Defectos genéticos de las células b

Varias formas de diabetes están asociadas a defectos monogenéticos de la función de las células b. Esta forma de diabetes se caracteriza por su aparición en una edad temprana (generalmente antes de los 25 años). Se ha denominado como diabetes MODYT ("maturity-onset diabetes of the young") y se caracteriza por una secreción alterada de insulina, sin defectos o con defectos mínimos de la acción de esta (44–46). Suele tener carácter hereditario autosomal dominante. Hasta la fecha, se han identificado anormalidades en tres posiciones genéticas de diferentes cromosomas. La forma más corriente está asociada a mutaciones del gen de la glucokinasa en el cromosoma 12 en un factor hepático de transcripción denominado factor nuclear hepatocítico (HNF-1) (47,48). 

Una segunda forma está asociada con mutaciones en el gen de la glucokinasa en el cromosoma 7p que resulta en una producción defectuosa de la molécula de glucokinasa. Esta enzima convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato, cuyo metabolismo estimula, a su vez, la secreción de insulina por la célula b. De esta forma, la glucokinasa actúa como un "sensor a la glucosa" para la célula b y cuando hay defectos en la enzima, se requieren unos niveles de glucosa en plasma mayores para que se consiga una secreción normal de insulina.

Una tercera forma está asociada a una mutación en el gen HNF-4 del cromosoma 20q (51,52). El HNF-4 es un factor de transcripción implicado en la regulación de la expresión del HNF-1. No se conocen los defectos genéticos específicos en muchos individuos que muestran una presentación clínica similar. Se han encontrado mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial asociadas a diabetes mellitus y a sordera (53–55). La mutación más frecuente ocurre en la posición 3242 del gen tRNA de la leucina, ocasionado un transición de A a G. Se ha observado una lesión idéntica en el síndrome MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y síndrome de ictus); sin embargo, la diabetes no forma parte de este síndrome, lo que sugiere un fenotipo diferente de la expresión de esta lesión genética (56). En algunas familias se han detectado anomalías genéticas que se caracterizan por la incapacidad de convertir la proinsulina a insulina, anomalías que tienen un carácter autosomal dominante (57,58). La intolerancia a la glucosa de estos pacientes es moderada. De igual forma, en algunos familias aisladas se ha observado la producción de una insulina mutada, que se fija al receptor insulínico de una forma defectuosa ocasionando un metabolismo anormal de la glucosa, aunque a veces éste puede ser prácticamente normal (59–61).