La retina normal está constituída por varias capas que se extiende desde la membrana interna (en contacto con el humor vítreo) hasta el epitelio pigmentado en contacto con la coroides. La retina está recubierta por las arterias y venas retinales y por una red de capilares (salvo en la mácula). Los capilares microscópicos consisten en una capa de células endoteliales que se extiende sobre la capa basal rodeada de los pericitos. Las uniones entre las células endoteliales son bastante firmes y responsables de la barrera hematoretiniana impidiendo el paso de la sangre y de las proteínas de la misma como la albúmina u otras lipoproteínas. La fluoresceína empleada en la angiografía fluoresceínica, fijada en su mayor parte a la albúmina, no es capaz de atravesar esta barrera. Por el contrario, los vasos de la capa coroides son mucho más permeables, dejando pasar los complejos proteína-fluoresceína.

La capa basal, sobre la que reposan las células endoteliales, está formada por fibras de colágeno, laminina y proteoglicanos, constitutendo el soporte sobre el que se asientan las células endoteliales y regulando la división y migración de las mismas. Los pericitos que rodean los microcapilares son células contráctiles y se cree que sirven para la regulación del flujo sanguíneo y la proliferación de las células endoteliales.

Los primeros cambios que se observan en la retinopatía diabética consisten en el engrosamiento de la capa basal (lo que refleja cambios en su composición química) y en la pérdida de pericitos. Se ha comprobado en los animales con diabetes experimental que aumenta la cantidad de colágeno y laminina de la capa basal disminuyendo los proteoglicanos [25]. Además, algunas proteínas de soporte de esta capa experimentan una considerable glicosilación, lo que interfiere con sus funciones biológicas y algunos componentes de la sangre como la fibronectina, plasminógeno y a₂-macroglobulina se acumulan sobre la misma.

Aunque la pérdida de pericitos no es un fenómeno exclusivo de la retinopatía diabética (se observa también en otras enfermedades vasculares o simplemente durante el envejecimiento), se le supone implicado en toda una serie de procesos que tienen lugar en la retinopatía diabética: formación de microaneurismas, aumento de flujo sanguíneo capilar retinal, neovascularización, etc. Al debilitarse las paredes vasculares, se producen no solo los microaneurismas sino que también se observa un incremento de la permeabilidad capilar. Esto se manifiesta en la angiografía fluoresceínica, al ser capaces los complejos proteína-colorante de atravesar las paredes vasculares. El paso a través de la barrera hematoretiniana de grandes proteínas y lipoproteínas poco solubles ocasiona la precipitación de estas, formándose los exudados blandos y duros. Al principio, estos aglomerados son eliminados mediante los macrófagos, pero finalmente acaba por formarse un depósito fibroso, lípidico, visible por fundoscopia de exudados duros.