REGORAFENIB
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DESCRIPCION El regorafenib es un fármaco antineoplásico, activo por via oral, utilizado en el tratamiento del cancer colorectal. Mecanismo de acción: el regorafenib es un fármaco antitumoral oral que bloquea de forma potente varias proteinkinasas, incluidas las kinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) y en el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). En los estudios preclínicos, regorafenib ha demostrado una potente actividad antitumoral en una amplia gama de modelos tumorales, incluidos modelos tumorales colorrectales, mediada por sus efectos tanto antiangiogénicos como antiproliferativos. Además, regorafenib ha mostrado efectos antimetastásico. Farmacocinética: después de una dosis única por vía oral de 160 mg, el regorafenib alcanza las concentraciones plasmáticas máximas medias de aproximadamente 2,5 mg/ml al cabo de unas 3 a 4 horas. Tras dosis únicas de 60 mg o 100 mg, el promedio de la biodisponibilidad relativa de los comprimidos, en comparación con una solución oral, fue del 69% y el 83%, respectivamente. Las concentraciones de regorafenib y sus principales metabolitos farmacológicamente activos (M-2 y M-5) alcanzan sus máximos niveles cuando el fármaco se administra después de un desayuno (ligero) bajo en grasa. El regorafenib se une extensamente (99,95%) a las proteínas plasmática y experimenta un metabolismo de primer paso con una cierta circulación enterohepática. La farmacocinética del regorafenib es lineal en el intervalo 40-60 mg. A partir de los 60 mg se observa una acumulación del fármaco, y con la dosis de 160 mg el valor de las concentraciones plasmaticas es de 3.9 mg/ml en el estado estacionario. De igual forma, los metabolitos M-2 y M-5 presentan una acumulación no lineal, que puede deberse al reciclaje enterohepático o saturación de la ruta metabólica de UGT1A9. El regorafenib se metaboliza en el hígado a través de un metabolismo oxidativo mediado por la isoenzima CYP3A4, así como por una glucuronidación mediada por UGT1A9. Se han identificado en plasma dos metabolitos principales y seis metabolitos menores de regorafenib. Los principales metabolitos circulantes de regorafenib en el plasma humano son M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido N-desmetilado) que son farmacológicamente activos y presentan concentraciones similares a las de regorafenib en el estado estacionario. Los metabolitos M-2 y M-5 son sustratos débiles de la glicoproteína P. Además, el metabolito M-5 es un sustrato débil de la BCRP. Tras la administración oral, la semivida de eliminación del regorafenib y su metabolito M-2 en plasma oscila entre 20 y 30 horas estudios. La semivida de eliminación media del metabolito M-5 es de aproximadamente 60 horas. Después de la administración oral de regorafenib marcado con 14C, alrededor del 90% de la dosis radiactiva se recuperó en un plazo de 12 días después de la administración, siendo el 71% de la dosis excretada en heces (47% en forma de compuesto original, 24% en forma de metabolitos) y el 19% de la dosis excretada en orina en forma de glucurónidos. La excreción urinaria de glucurónidos disminuyó por debajo del 10% en las condiciones del estadoestacionario. El compuesto original encontrado en las heces podría derivarse de la degradación intestinal de los glucurónidos o la reducción del metabolito M-2 (N-óxido), así como de regorafenib no absorbido. La farmacocinética
del regorafenib y de sus metabolitos M-2 y M-5 es comparable entre los
pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh
A, B) y los pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado la farmacocinética del regorafenib en pacientes con insuficiencia renal grave ni nefropatía terminal. No obstante, los modelos farmacocinéticos fisiológicos no predicen ningún cambio relevante en cuanto a exposición en estos pacientes. Toxicidad: no se han realizado estudios para examinar el potencial carcinogénico del regorafenib. El regorafenib por sí mismo no demostró genotoxicidad en los ensayos "in vitro" o "in vivo"; sin embargo, un metabolito principal activo (M-2), fue positivo en las pruebas de clastogenicidad, causando de aberración cromosómica en células V79 de hámster chino. No se han realizado estudios específicos para examinar los efectos de regorafenib en la fertilidad; sin embargo, hubo hallazgos histológicos de atrofia tubular y degeneración en los testículos, atrofia en la vesícula seminal, desechos celulares y oligospermia en los epidídimos de ratas macho tratadas con dosis similares a las que se utilizan en humanos. En las ratas hembras, se incrementaron los hallazgos de cuerpos amarillos necróticos en los ovarios en las mismas exposiciones. Hubo hallazgos similares en los perros de ambos sexos en los estudios de dosis repetidas con dosis de aproximadamente el 83% de la dosis recomendada en humanos. Estos hallazgos sugieren que regorafenib puede afectar negativamente a la fertilidad en seres humanos. En los estudios de desarrollo embrionario fetal, se observó una pérdida total embriones (100% de la resorción de la camada) en ratas a dosis tan bajas como 1 mg/kg (aproximadamente el 6% de la dosis recomendada en humanos, y en conejos a dosis tan bajas como 1,6 mg / kg (aproximadamente el 25% de la dosis humana clínicamente recomendada). En un estudio de distribución de dosis únicas en ratas gestantes, hubo una mayor penetración del regorafenib través de la barrera sangre-cerebro en fetos en comparación con las controles. En un estudio de dosis repetidas con la administración diaria de regorafenib a ratas preñadas durante la organogénesis, se observaron retraso en la osificación en fetos a dosis > 0,8 mg/kg (aproximadamente el 5% de la dosis recomendada en humanosl) con aumentos de malformaciones esqueléticas dependientes de la dosis en incluyendo paladar hendido y fontanela ampliada con las dosis = 1 mg / kg (aproximadamente el 10% de la dosis humana). Con la dosis = 1,6 mg / kg (aproximadamente el 11% de la dosis recomendada en humanos), hubo incrementos dosis-dependientes de la incidencia de malformaciones cardiovasculares, anomalías externas, hernia diafragmática, y la dilatación de la pelvis renal. En conejas preñadas tratadas con regorafenib diariamente durante la organogénesis, se observaron defectos del tabique ventricular evidentes a la dosis más baja ensayada de 0,4 mg / kg (aproximadamente el 7% de dosis recomendada). Con dosis de = 0,8 mg / kg (aproximadamente el 15% de la dosis recomendada en humanos, la administración de regorafenib resultó en aumentos de la incidencia de malformaciones cardiovasculares adicionales y anomalías esqueléticas, así como efectos adversos significativos sobre el sistema urinario, incluyendo ausencia de riñón/uréter, riñón pequeño, deforme y en mala posición e hidronefrosis.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral:
Administración oral:
El regorafenib debe tomarse todos los días a la misma hora. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua después de una comida ligera con un contenido menor del 30% en grasa Puede ser necesario realizar interrupciones y/o reducciones de la dosis en función de la seguridad y la tolerabilidad de cada paciente. Las modificaciones de dosis deben efectuarse en escalones de 40 mg (un comprimido). La dosis diaria mínima recomendada es 80 mg. La dosis diaria máxima es 160 mg.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El regorafenib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. En el 0,3% de los 1.200 pacientes tratados con regorafenib se produjo una lesión hepática grave con resultado de muerte. Los resultados de la biopsia del hígado mostraron necrosis de hepatocitos con infiltración de linfocitos. Todos los pacientes con insuficiencia hepática tenían enfermedad metastásica en el hígado. Se recomienda obtener pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de la iniciación de regorafenib y vigilar estos parámetros al menos cada dos semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento. A partir de entonces, monitorizar mensualmente o con mayor frecuencia si está indicado. Supervisar las pruebas de función hepática semanalmente en pacientes que muestren los parámetros de la función hepática elevada hasta llegar a un valor inferior a 3 veces el valor máximo de normalidad o de referencia. Dependiendo de la gravedad y la persistencia de la hepatotoxicidad se deberá suspendere regorafenib temporal o permanentemente. El regorafenib provocó un aumento de la incidencia de la hemorragia. La incidencia global (Grados 1-5) fue del 21% y el 11% en pacientes tratados con regorafenib frente al 8% y el 3% en los pacientes tratados con placebo en los estudios 1 y 2. En cuatro casos la hemorragia fue fatal. En casos de hemorragias graves interrumpir el tratamiento. Monitorizar los niveles de INR con más frecuencia en los pacientes que reciben warfarina El regorafenib ha causado reacciones adversas relacionados con la piel y los tejidos subcutáneos incluida la eritrodisestesia palmo-plantar y la erupción cutánea grave que requiere modificación de la dosis. La necrólisis epidérmica tóxica se produjo en el 0,17% de 1200 pacientes tratados con regorafenib en todos los ensayos clínicos. El regorafenib provocó un aumento de la incidencia de la hipertensión arterial, incluyendo crisis hipertensivas (estas en el 0,25% de los 1.200 pacientes tratados). El inicio de la hipertensión tuvo lugar durante el primer ciclo de tratamiento en la mayoría de pacientes que desarrollaron hipertensión. Antes de comenzar un tratamiento con regorafenib es necesario controlar adecuadamente la presión arterial. Posteriomente se debe controlar semanalmente la presión arterial durante las primeras 6 semanas de tratamiento y luego cada ciclo, o con mayor frecuencia. El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (LPR), es un síndrome de edema vasogénico subcortical diagnosticado por una hallazgo característico en la RM. Este síndrome se produjo en uno de los 1.200 pacientes tratados con regorafenib. Se debe llevar a cabo una evaluación para el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible en cualquier paciente que presente convulsiones, dolor de cabeza, alteraciones visuales, confusión o la función mental alterada. La perforación gastrointestinal o fístula se produjo en el 0,6% de los 1.200 pacientes tratados regorafenib y dos de los casos de perforación gastrointestinal fueron fatales. Dado que los medicamentos con propiedades antiangiogénicas pueden suprimir o alterar el proceso de curación de heridas, se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con regorafenib como medida de precaución en los pacientes que vayan a someterse a procedimientos quirúrgicos mayores.
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El regorafenib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados en mujeres embarazadas, pero a partir de los estudios en animales y en función de su mecanismo de acción, el regorafeniv puede causar daño fetal. El regorafenib fue embrioletal y teratogénico en ratas y conejos con dosis menores que las recomendadas en los humano produciendo lamformaciones cardiovasculares, genitourinarias y vasculares. En el caso de una mujer quedara embarazada durane un tratamiento con regorafenib, debe ser advertida del posible riesgo para el feto. Se desconoce si el regorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. En ratas, el regorafenib y sus metabolitos se excretan en la leche, por lo que no se puede excluir un riesgo en el lactante. El regorafenib podría alterar el crecimiento y desarrollo del lactante y por tanto no debe admistrarse durante la lactancia.
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INTERACCIONES El regorafenib es metabolizado a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo p450 y la uridindifosfato glucuronosil transferasa UGT1A9. Por lo tanto, son de esperar interacciones con fármacos que inducen (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) o inhiben ( claritromicina, zumo de pomelo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol) estas enzimas. La administración de ketoconazol (400 mg durante 18 días), con una dosis única de regorafenib (160 mg el día 5) dio lugar a un aumento de la AUC del regorafenib de aproximadamente el 33% y a una disminución de las concentraciones plasmáticas de los metabolitos, M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetilo), de alrededor del 90%. La administración de rifampicina (600 mg durante 9 días), un potente inductor de CYP3A4, con una dosis única de regorafenib (160 mg el día 7) dio lugar a una reducción de la AUC del regorafenib de aproximadamente el 50% y a un aumento de tres a cuatro veces en las concentraciones del metabolito activo M-5, pero no provocó cambios en la concentraciones del metabolito activo M-2. Es posible que otros inductores potentes de CYP3A4 también puedan aumentar el metabolismo de regorafenib. Debe evitarse el uso de inductores potentes de CYP3A4 o plantearse la selección de un medicamento concomitante alternativo sin capacidad o con una capacidad mínima de inducción de CYP3A4. Debe evitarse la administración concomitante de un inhibidor potente de UGT1A9 (por ejemplo, ácido mefenámico, diflunisal y ácido niflúmico) durante el tratamiento con regorafenib, ya que no se ha estudiado su influencia sobre la exposición a regorafenib y sus metabolitos en el estado estacionario. El regorafenib y su metabolito activo M-2 inhiben la glucuronidación mediada por UGT1A1 y UGT1A9, mientras que M-5 sólo inhibe UGT1A1, en concentraciones que se alcanzan in vivo en el estado estacionario. La administración de regorafenib con un intervalo de 5 días de descanso antes de la administración de irinotecán generó un aumento de aproximadamente el 44% en la AUC del SN-38 (un metabolito activo del irinotecán), un sustrato de UGT1A1. También se observó un incremento de la AUC de irinotecán de alrededor del 28%.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en los pacientes tratados con regorafenib se indican seguidamente, clasificadas por clase de órganos y sistemas
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Se desconocen los efectos de sobredosis de regorafenib. Las dosis más altas administradas durante los estudios clínicos fueron de 220 mg. En el caso de sospecha de una sobredosis instaurar medidas de soporte
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PRESENTACION STIVARGA, comp. 40 mg. BAYER
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REFERENCIAS
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Monografía creada el 26 de Octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de pacientes adultos con cáncer colorrectal (CCR) metastásico
que han sido previamente tratados con las terapias disponibles: