PEMETREXED EN VADEMECUM

	DESCRIPCION El pemetrexed es un agente antineoplásico antifolato multidiana, que ejerce su acción mediante la interrupción de los procesos metabólicos esenciales dependientes del folato necesarios para la replicación celular. El pemetrexed en monoterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico que han sido tratados previamente con quimioterapia. El pemetrexed, en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente. Mecanismo de acción: Los estudios in vitro han mostrado que el pemetrexed se comporta como un antifolato multidiana inhibiendo la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido 11 formiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes del folato, claves para la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. El pemetrexed se transporta al interior de las células tanto mediante el transportador de folato reducido como mediante sistemas transportadores de membrana proteicos unidos a folato. Una vez en la célula, pemetrexed se convierte rápida y eficazmente en formas poliglutamato mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores incluso más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor medida, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados poseen una semivida intracelular más larga que se traduce en una acción del fármaco prolongada en las células malignas. Farmacocinética: Después de dosis intravenosas en infusión de 10 min., el pemetrexed tiene un volumen de distribución en el estado de equilibrio de 9 l/m2. El fármaco se une en aproximadamente un 81 %. La unión a proteínas plasmáticas no se ve afectada de manera notable por los diferentes grados de disfunción renal. El pemetrexed experimenta un escaso metabolismo hepático, eliminándose principalmente por vía urinaria: entre un 70-90 % de la dosis administrada se recupera inalterada en orina en las primeras 24 horas tras su administración. El aclaramiento sistémico total de pemetrexed es de 91,8 ml/min y la vida media de eliminación del plasma es de 3.5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml/min). La variabilidad del aclaramiento entre pacientes es moderada (19,3 %). El área bajo la curva del pemetrexed (AUC) y la concentración máxima en plasma, aumentan proporcionalmente con la dosis. Las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed permanecen durante múltiples ciclos de tratamiento. Las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed no se ven influenciadas por la administración concomitante de cisplatino. Los suplementos con ácido fólico oral y vitamina B12 intramuscular no afectan a la farmacocinética de pemetrexed. Toxicidad: La administración de pemetrexed a ratones preñados resultó en una disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso fetal y osificación incompleta de algunas estructuras óseas incluyendo fisura palatina. La administración de pemetrexed en ratones macho resultó en toxicidad sobre la función reproductiva caracterizada por una tasa de fertilidad reducida y atrofia testicular. Esto sugiere que el pemetrexed puede alterar la fertilidad masculina. No se ha investigado la fertilidad en mujeres. El pemetrexed no ha demostrado ser mutagénico ni en el test in vitro de aberración cromosómica en células ováricas de hamster chino, ni en el ensayo de Ames. Por el contrario, el pemetrexed es clastogénico en el test in vivo de micronúcleo en ratones. INDICACIONES Y POSOLOGIA
	Tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente (en combinación con cisplatino)_ Administración intravenosa: Adultos: la dosis recomendada de pemetrexed es 500 mg/m2 de superficie corporal administrados por perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 administrados en perfusión durante dos horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de pemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir cisplatino, después o en ambas ocasiones
	Tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico que han sido tratados previamente con quimioterapia: Administración intravenosa Adultos: la dosis recomendada de pemetrexed es de 500 mg/m2 (ASC) administrados como una perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. Ancianos: no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que los pacientes de 65 años de edad o mayores posean un riesgo mayor de presentar efectos adversos que los pacientes menores de 65 años. No son necesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes. Niños y adolescentes. no se recomienda el uso de pemetrexed a pacientes menores de 18 años, debido a que no se ha establecido la seguridad y la eficacia en este grupo de pacientes. Pacientes con disfunción renal: el pemetrexed se elimina inalterado principalmente por excreción renal. En estudios clínicos, los pacientes con un aclaramiento de creatinina ? 45 ml/min no requirieron ajustes de dosis diferentes de los recomendados para todos los pacientes. No existen suficientes datos sobre el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, por lo tanto no se recomienda el uso de pemetrexed en estos pacientes Pacientes con disfunción hepática: no se ha identificado ninguna relación entre la farmacocinética de pemetrexed y la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirrubina total. Sin embargo, no se han estudiado específicamente pacientes con disfunción hepática tales como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad, transaminasas > 3,0 veces el límite superior de la normalidad o ambas en ausencia de metástasis hepáticas, ó transaminasas> 5,0 veces el límite superior de la normalidad en presencia de metástasis hepáticas. Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticosteroide deber ser equivalente a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral dos veces al día. Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed deben recibir también un suplemento vitamínico (ácido fólico por vía oral o un complejo polivitamínico que contenga ácido fólico entre 350 a 1.000 microgramos). Deben tomarse por lo menos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días previos a la primera dosis de pemetrexed, y la dosificación debe continuar durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Los pacientes deben recibir también una inyección intramuscular de vitamina B12 (1.000 microgramos) en la semana anterior a la de la primera dosis de pemetrexed y a partir de ahí una vez cada tres ciclos. Tras la primera inyección de vitamina B12 , las inyecciones posteriores se pueden administrar el mismo día que la perfusión de pemetrexed.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El pemetrexed está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los excipientes. El Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea lo que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia. La mielosupresión es, normalmente, la toxicidad limitante de la dosis. Durante el tratamiento con pemetrexed se debe vigilar la mielosupresión de los pacientes y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) vuelva a ser ? 1.500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a ser ? 100.000 células/mm3. Las reducciones de dosis para ciclos posteriores se basan en el nadir de ANC, el recuento de plaquetas y la toxicidad máxima no hematológica observada en ciclos anteriores Los pacientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g diarios) durante dos días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed. Todos los pacientes candidatos a ser tratados con pemetrexed , deben evitar la administración de AINEs con semividas prolongadas durante al menos cinco días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
	El pemetrexed se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se dispone de datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas pero se sospecha que el pemetrexed, al igual que otros antimetabolitos, cuando se administra durante el embarazo, puede causar defectos serios en el feto. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción. No debe administrarse pemetrexed durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario, después de evaluar cuidadosamente la necesidad de tratamiento de la madre y el riesgo para el feto. Las mujeres fértiles deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed. El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después, y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este periodo. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar el tratamiento. No se sabe si el pemetrexed se excreta en la leche materna y no se puede excluir la posibilidad aparición de efectos adversos en el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pemetrexed.
	Se desconoce el efecto de la presencia de líquido en el tercer espacio, tal como derrame pleural o ascitis, en el tratamiento con pemetrexed. En pacientes con líquido en el tercer espacio en cantidad clínicamente significativa, se debe considerar drenar el derrame antes de la administración de pemetrexed. Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal asociada al tratamiento con pemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir el tratamiento, después o en ambas ocasiones. Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y acontecimientos cerebrovasculares, normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos efectos tenían de factores de riesgo cardiovascular previos. El estado de inmunodepresión es habitual en los pacientes oncológicos. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la vacuna de la fiebre amarilla que esta completamente contraindicada).
	INTERACCIONES El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. Los resultados de los estudios in vitro con microsomas de hígado humano indicaron que no es previsible que pemetrexed produzca una inhibición clínicamente significativa del aclaramiento metabólico de los fármacos metabolizados a través de los citocromos CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.
	El pemetrexed se elimina inalterado, por vía renal principalmente mediante secreción tubular y, en menor medida mediante filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (p. ej. aminoglucósidos, diuréticos del asa, derivados del platino, ciclosporina) podrían, potencialmente, producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario utilizar alguno de estos fármacos, el aclaramiento de creatinina debe vigilarse estrechamente. La administración concomitante de sustancias que también se eliminan por secreción tubular (p. ej. probenecid, penicilina) pueden, potencialmente, resultar en un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Se debe tener precaución cuando se administren estos fármacos en combinación con pemetrexed. Si fuera necesario administrarlos, se debe vigilar estrechamente el aclaramiento de creatinina. En pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina? 80 ml/min), la administración de altas dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, como ibuprofeno > 1.600 mg/día) y ácido acetilsalicílico a dosis elevadas (? 1,3g diarios) pueden disminuir la eliminación de pemetrexed y, en consecuencia aumentar la aparición de efectos adversos asociados a pemetrexed. Por tanto, debe tenerse precaución durante la administración concomitante de altas dosis de AINEs o ácido acetilsalicílico con pemetrexed en pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina ? 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min), debe evitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINEs (p. ej. ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico a dosis elevadas durante 2 días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed En ausencia de datos relativos a la posible interacción con AINEs de semividas más largas como piroxicam o rofecoxib, debe evitarse la administración concomitante con pemetrexed durante al menos los cinco días anteriores, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed. Como ocurre con todos los fármacos citotóxicos, debido al aumento del riesgo de padecer trombosis, en pacientes con cáncer, es frecuente el empleo de tratamiento anticoagulante. La elevada variabilidad intraindividual del estado de la coagulación durante las enfermedades y la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica requiere un aumento de la frecuencia de control del INR (Cociente Normalizado Internacional), si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales. Esta totalmente contraindicada la administración de la vacuna de la fiebre amarilla debido al riesgo de padecer la enfermedad generalizada: tampoco se recomiendan las vacunas con microorganismos vivos atenuados debido al riesgo de padecer la enfermedad sistémica, posiblemente fatal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están inmunodeprimidos por la enfermedad que sufren. Si existe, se debe emplear una vacuna con microorganismos inactivados (poliomielitis). REACCIONES ADVERSAS Tanto en monoterapia como asociado al cisplatino, el pemetrexed produce numerosas y frecuentes reacciones adversas Reacciones adversas hematológicas: disminución de los neutrófilos/granulocitos. 56% disminución de leucocitos: 53% disminución de hemoglobina: 26.2% disminución de plaquetas: 23% Reacciones adversas oculares: Conjuntivitis: 5.4% Reacciones adversas gastrointestinales: Náuseas/vómitos: 82-56% Estomatitis/Faringitis: 23.2% Anorexia: 20.2% Diarrea: 16.7% Estreñimiento: 11.6% Dispepsia: 5.4% Trastornos generales Astenia 47,6 Trastornos del metabolismo y de la nutrición Deshidratación 6.5 Trastornos del sistema nervioso Neuropatía sensorial 10.1 Disgeusia 7.,7 Trastornos renales y urinarios Elevación de la creatinina: 10.7% Descenso del aclaramiento de creatinina 16.1% Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Exantema, 16.3% Alopecia: 11.3%
	Las reacciones adversas evaluadas según los criterios CTCAE, clínicamente relevantes que se comunicaron en > 1% y < 5 % (frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de AST, ALT y GGT, infección, pirexia, neutropenia febril, fallo renal, dolor torácico y urticaria. Las toxicidades CTCAE clínicamente relevantes aparecidas en ? 1 % de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibió cisplatino y pemetrexed incluyen arritmia y neuropatía motora. Durante los estudios clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares graves incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio; habitualmente estos acontecimientos se han comunicado cuando se ha administrado pemetrexed en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se ha observado estos acontecimientos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular.
	PRESENTACION ALIMTA, vial 500 mg LILLY
	REFERENCIAS Yesner, R. Atlas of Lung Cancer. 1998. Lippincott, 291 páginaS
	Markman. Atlas of Cáncer. 2003. Lippincott, 650 páginas
	Pistolesi M, Rusthoven J. Malignant Pleural Mesothelioma. CHEST, Oct2004, Vol. 126 Issue 4, p1318-1330 (ref.1)
	Pivot X, Raymond E, Laguerre B, Degardin M, Cals L, Armand JP, Lefebvre JL, Gedouin D, Ripoche V, Kayitalire L, Niyikiza C, Johnson R, Latz J, Schneider M. Pemetrexed disodium in recurrent locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. British Journal of Cancer, 9/1/2001, Vol. 85 Issue 5, p649-56 (ref.2)
	Monografía revisada el 17 de Agosto de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).