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LOS CITOCROMOS P450 |
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El término citocromo P450 se refiere a una familia de proteínas heme presentes en todas las células de los mamíferos (excepto las células de la sangre y de los músculos esqueléticos) que catalizan la oxidación de una amplia variedad de sustancias químicas. El sistema citocromo P450 tiene una gran importancia porque está implicado en la activación o desactivación de muchos fármacos, participa en la transformación de productos químicos en moléculas muy reactivas capaces de causar graves lesiones a los tejidos o de provocar mutaciones y participa en el metabolismo de los esteroides y de los ácidos grasos. El objetivo perseguido por este sistema es el oxidar las sustancias a productos más solubles que puedan ser fácilmente eliminados. El nombre de citocromo P450 se debe a que muestra en determinadas condiciones un espectro UV muy característico con un pico de absorbancia a 450 nm. En general, el citocromo P450 participa en reacciones del tipo:
siendo
S un sustrato cualquiera (fármaco, ácido graso, etc)
. Es significa que el sistema citocromo P450 actúa primariamente
como una monoxigenasa. Para que esta monooxigenación tenga
lugar el hierro del heme debe pasar de férrico a ferroso, lo
que se consigue en dos pasos mediante la transferencia se sendos electrones
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La mayor parte del citocromo P450 se encuentra en el hígado, pero también hay cantidades significaticas en el intestino delgado. A nivel celular, se localiza en los alrededores del retículo endoplásmico, cerca de los micrososmas Se conocen varios miles de citocromos P450 de los cuales unos 50 en el hombre, aunque posiblemente haya muchos más. Este gran número de citocromos es consecuencia de la evolución de animales y plantas: cada vez que una planta ha desarrollado un nuevo alcaloide, el animal que se alimentaba con ella tenian que desarrollar una enzima (un citocromo P450) que la inactivase. La comparación de los citocromos P450 de una especie animal y nosotros permite deducir la distancia evolutiva que nos separa. Se han secuenciado por el momento 49 genes que codifican los citocromos P450, cada uno de los cuales genera numerosas isoformas (una isoforma es una variante de una enzima citocromo P que deriva del mismo gen). Estas se clasifican según la homología existente en sus aminoácidos en:
La nomenclatura de estos genes, sigue el orden de su clasificación: las familias se caracterizan por un número: CYP3, CYP14, CYP26; las subfamilias se identifican con una letra, p.ej. CYP3A, CYP3D, etc., y finalmente, los genes individuales reciben un número, p.ej. CYP3A4. Algunos de estos genes son polimorfos, lo que quiere decir que varían ligeramente entre unos individuos o unas poblaciones determinadas. Se admite que dos genes CYP son polimorfos cuando las secuencias de aminoácidos difieren en al menos el 1%. El polimorfismo tiene una gran importancia desde el punto de vista clínico ya que poblaciones que tengan diferentes polimorfos metabolizan fármacos de una manera diferente. Asi, por ejemplo, los individuos en los que el CYP2C9 es deficientemente funcional no son capaces de eliminar la (S)-warfarina, de tal manera que pueden ser anticoagulados con dosis tan pequeñas como 0.5 mg/día. En otros casos, los polimorfos pueden detener la activación de un fármaco como por ejemplo el losartan, haciéndolo ineficaz. A veces, sin embargo, un fenotipo CYP es beneficioso para el paciente. Por ejemplo, os sujetos con un CYP2C19 defectivo no son capaces de metabolizar el omeprazol, con lo que los niveles plasmáticos de este fármaco se mantienen más elevados y el índice de curaciones es mayor. Casi todos los CYPs pueden ser inducidos (o se activados). Por ejemplo el CYP3A4, uno de los citocromos P450 más importantes, puede ser inducido por la rifampina o la fenitoína. Como este CYP metaboliza fármacos como la eritromicina, los opioides o la ciclosporina, la administración concomitante de los primeros con los segundos acelera el metabolismo de estos últimos lo que se puede traducir en un fracaso terapeútico. Por el contrario, los CPYs pueden ser también inhibidos por algunos fármacos (p.ej. los antidepresivos que inhiben la recaptación de serotonina inhiben el CYP3A4). En este caso, todos los fármacos que son metabolizados por este sistema enzimático verán su metabolismo inhibido o reducido, aumentando sus niveles plasmáticos y, consecuentemente su toxicidad. Así, la eritromicina en combinación con la teofilina, aumenta los niveles plasmáticos de esta última produciendo efectos tóxicos. Los citocromos P450 más importantes desde el punto de vista clínico son los CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19. Otros notables CYPs son los CYPs CYP2E1, CYP2A6 , y CYP1A2.
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| Monografía revisada el 8 de abril 2010. Equipo de Redacción de IQB | ||
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NADP+ + H2O + sustrato-OH,
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