DESCRIPCION

La linagliptina es un inhibidor de le dipeptidil peptidasa 4, activo por vía oral. Se utiliza sola o en combinación con metformina y/o una sulfonilurea e insulina en el tratamiento de la diabetes tipo 2, cuando la dieta y el ejercicio no son suficientes para mantener un control glucémico adecuado.

Mecanismo de acción: La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4) una enzima
que está implicada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). Estas hormonas son degradadas rápidamente por la enzima DPP-4. Ambas incretinas están implicadas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas se segregan a un nivel basal bajo a lo largo del día y sus niveles aumentan inmediatamente después de una ingesta de alimentos. El GLP-1 y el GIP aumentan la biosíntesis y la secreción de la insulina por parte de las células beta pancreáticas en presencia de niveles de glucosa en sangre normales y elevados. Además, el GLP-1 también reduce la secreción de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, lo que da como resultado una reducción de la producción de glucosa hepática.

La linagliptina se une eficazmente a la DPP-4 de forma reversible lo que resulta en una prolongación de los niveles de incretina activa. La linagliptina aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón lo que produce una mejora general en la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a la DPP-4 y muestra una selectividad in vitro de > 10.000 veces frente a la actividad de la DPP-8 o DPP-9.

Farmacocinética: Tras la administración oral de una dosis de 5 mg a voluntarios sanos o a pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la linagliptina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) 1,5 horas después de la dosis. Seguidamente, las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen de forma trifásica, con una semivida terminal larga ( > 100 horas) debida a la unión saturable y fuerte de linagliptina a la DPP-4 y que no contribuye a la acumulación del medicamento.

Tras la administración de 5 mg de linagliptina una vez al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se consiguen a la tercera dosis. El AUC plasmático de linagliptina aumentó en aproximadamente un 33 % después de dosis de 5 mg en estado estacionario en comparación con la primera dosis. Laa farmacocinética de la linagliptina no es lineal y las cocnentraciones plasmáticas no son proporcionales a las dosis. La farmacocinética de la linagliptina fue en general similar en individuos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente el 30 %. La administración de linagliptina con una comida rica en grasas prolongó el tiempo para alcanzar la C max en 2 horas y disminuyó la Cmax en un 15 %, pero no afectó a la cantidad total de fármaco absorbido. Por tanto, la linagliptina puede administrarse con o sin alimentos.

El volumen aparente de distribución medio en estado estacionariotras una dosis única de 5 mg de linagliptina intravenosa en individuos sanos es de aproximadamente 1.110 litros, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente en los tejidos. La unión de la linagliptina a proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración,. A concentraciones altas, donde la DPP-4 está totalmente saturada, el 70-80 % de la linagliptina se encuentra unida a otras proteínas plasmáticas diferentes de la DPP-4.

Tras una dosis oral de 10 mg de [¹⁴-C] linagliptina, aproximadamente el 5 % de la radioactividad se elimina en la orina. Se ha detectado un metabolito principal, inactivo farmacológicamente que supone el 13,3% de la dosis administrada.
Aproximadamente el 85 % de la radioactividad administrada se elimina en las heces (80 %) o en la orina (5 %) durante los 4 días siguientes a la administración. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70 ml/min.

Toxicidad: en un estudio de 2 años con dosis de 6, 18 y 60 mg/kg/día en ratas de ambos sexos, la linagliptina no aumentó la incidencia de tumores. La dosis más alta de 60 mg/kg/día es unas 418 veces la dosis clínica de 5 mg/día en los humanos. Tampoco se observó un aumento en la incidencia detumores en ratones en un estudio de 2 años con dosis de hasta 80 mg kg/día (machos) y 25 mg/kg/día (hembras), o aproximadamente 35 y 270 veces la dosis clínica.

La linagliptina no fue mutagénica o clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de Ames de mutagenicidad bacteriana, la rueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, y un ensayo in vivo de micronúcleos en el ratón.

En los estudios de fertilidad en ratas, la linagliptina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, la fertilidad y el número de crías vivas, hasta la dosis máxima de 240 mg/kg/día (aproximadamente 943 veces la dosis clínica).

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

• monoterapia en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para los que la metformina no es adecuada

Administración oral

• Adultos: La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día.

• en combinación con metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto con la metformina sola, no proporcionen un control glucémico adecuado

Administración oral

• Adultos: La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día. Cuando linagliptina se añade a metformina, debe mantenerse la dosis de metformina y administrar linagliptina de forma concomitante.

• en combinación con una sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos medicamentos, no proporcionen un control glucémico adecuado.

Administración oral

• Adultos: La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día. Cuando la linagliptina se usa en combinación con una sulfonilurea se debe considerars una dosis más baja de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia

• en combinación con insulina, con o sin metformina, cuando esta pauta posológica sola, con dieta y ejercicio, no proporcione un control glucémico adecuado.

• Adultos: La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día. Cuando la linagliptina se usa en combinación con insulina (con o sín metformina) se debe considerar una dosis más baja de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia

No son necesarios reajustes en las dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática y tampoco en los ancianos.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La linagliptina está contraindicada en pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad a este fármaco tales como anafilaxis, angioedema, condiciones exfoliativas de la piel, urticaria, o hiperreactividad bronquial.

No debe utilizarse la linagliptina en los pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Se han notificado reacciones adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente, en cuyo caso la linagliptina debe ser discontinuada. La pancreatitis se resuelve después de la interrupción de linagliptina.

La linagliptina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. La linagliptina administrada durante el período de organogénesis no fue teratogénica con las dosis de hasta 30 mg/kg en la rata y 150 mg/kg en el conejo (aproximadamente 49 y 1.943 veces la dosis clínica recomendada). Las dosis de linagliptina causando toxicidad materna en la rata y el conejo también causó retrasos en el desarrollo en la osificación esquelética y un ligero aumento de pérdidas embriofetales en la rata con un aumento de la resorción fetal y variaciones viscerales y esqueléticas en conejos

La linagliptina administrada a ratas hembras a partir del día 6 de gestación al día de lactancia 21 dio lugar a una disminución del peso corporal y retrasos en el desarrollo físico y de comportamiento en las crías de ambos sexos con dosis tóxicas para la madre (exposiciones > 1.000 veces la dosis clínica). No se observó toxicidad funcional, conductual, o reproductiva en las crías de ratas expuestas a 49 veces la dosis clínica.

Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de linagliptina/metabolitos en la leche. No se puede excluir un riesgo para el lactante. No se recomienda la lactancia mientras que la madre esté siendo tratada con linagliptina.

INTERACCIONES

La linagliptina es un débil inhibidor de la isoenzima CYP3A4, pero no inhibe otras isoenzimas CYP, ni ess un inductor de estas isoenzimas.

La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P de forma leve.

la administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Sin embargo, estos aumentos no han sido considerados clínicamente relevantes.

La rifampina reduce la exposición a la linagliptina, lo que puede reducir su eficacia. La linagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de la metformina, la glibenclamida, la simvastatina, la warfarina, la digoxina o los anticonceptivos orales, lo que señala que este fármaco probablemente no causarla interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P y transportador de cationes orgánicos.

REACCIONES ADVERSAS

La evaluación de la seguridad de la linagliptina en dosis de 5 mg una vez al día en pacientes con diabetes de tipo 2 se basa en 14 ensayos controlados con placebo, 1 estudio controlado, y un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave. En los 14 estudios controlados con placebo, un total de 3625 pacientes fueron asignados de forma aleatoria al grupo tratado con linagliptina 5 mg al día y 2.176 con placebo. La exposición media en los pacientes tratados con linagliptina en todos los estudios fue de 29,6 semanas. El máximo de seguimiento fue de 78 semanas.

La linagliptina 5 mg/dia como monoterapia fue estudiada en tres ensayos controlados con placebo de una duración de 18 a 24 semanas, y en cinco estudios controlados con placebo adicionales de 18 semanas. El uso de la linagliptina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes se estudió en seis ensayos controlados con placebo: dos con metformina (duración del tratamiento de 12 y 24 semanas); uno con una sulfonilurea (18 semanas de duración del tratamiento); una sulfonilurea y metformina con (la duración del tratamiento de 24 semanas); uno con pioglitazona (24 semanas de duración del tratamiento); y uno con insulina de 24 semanas).

Agrupados los datos de los 14 ensayos clínicos controlados con placebo, las reacciones adversas que se produjeron en el 2% de los pacientes que recibieron linagliptina (n = 3625) más frecuentemente que en los pacientes que recibieron placebo (n = 2.176), fueron nasofaringitis (7% vs 6,1%), diarrea (3.3% vs 3.0%) y tos (2.1% vs. 1.4%). La incidencia global de acontecimientos adversos con linagliptinma fue similar a la del placebo.

Cuando la linagliptina fue utilizada con algún antidiabético específico, los efectos secundarios fueron infecciones del tracto urinario (3.1% vs 0%) al ser añadida a una sulfonilurea, hipertrigliceridemia (2.7% vs 0.8%) al ser añadida a la pioglitazona y constipación (2.1% vs 1%) al ser añadida a la insulina

En el caso de sobredosis de linagliptida, se deben utilizar las medidas usuales de soporte (lavado de estómago, monitorización clínica, etc.) La linagliptina no se elimina por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Se administrado dosis de hasta 600 mg a voluntarios sanos (120 veces la dosis recomendada) sin efectos adversos significativos.

PRESENTACION

TRADJENTA, comp 5 mg.

REFERENCIAS

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