La vidalgliptina (o vidagliptina) es miembro de una nueva clase fármacos reductores de la hiperglucemia llamados inhibidores de la dipeptidil dipeptisasa 4 (DDP-4). La vidagliptina, se utiliza sola o en combinación con metformina o una sulfonilurea en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Mecanismo de acción: la vidalgliptina inhibe rápida y completamente la actividad de la DPP-4, lo que resulta en unos mayores niveles de las incretinas. Las incretinas, entre los que se incluyen el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son proteínas liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en respuesta a las comidas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. El tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 con vidagliptina 50-100 mg diarios mejora significativamente los marcadores de la función de las células beta incluyendo el HOMA-β (Homeostasis model Assessment–β), la razón péptido C/insulina y la respuesta de las células beta en la prueba de tolerancia a la comida. En sujetos sanos, la vidagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce los niveles de glucosa.

Mediante el aumento de los niveles endógenos de GLP-1, la vidagliptina también mejora la sensibilidad de las células alfa a la glucosa, resultando en una secreción de glucagón mas adecuada a los niveles de glucosa.

El conocido efecto de los niveles de GLP-1 elevados de retrasar el vaciamiento gástrico no es observado con tratamiento de vidagliptina.

Farmacocinética: tras la administración en ayunas de la vidagliptina, esta es rápidamente absorbida, alcanzándose las concentraciones máximas en plasma (Tmax) en 1,7 horas. La administración con la comida retrasa la Tmax hasta las 2,5 horas, pero no altera la biodisponibilidad (AUC). La biodisponibilidad absoluta es del 85%. Las concentraciones plasmáticas de vidagliptina y el área bajo la concentración plasmática versus al tiempo (AUC) aumentan forma proporcional con las dosis dentro del rango de dosis terapéuticas.

La vidagliptina se une a las proteínas del plasma en una proporción baja (9,3%) , distribuyéndose igualmente entre el plasma y los glóbulos rojos. El volumen medio de distribución en estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 litros, sugiriendo una distribución extravascular.

El 69% de una dosis oral de vidagliptina es metabolizada. El principal metabolito (57% de la dosis) es farmaco-lógicamente inactivo y es el producto de la hidrólisis de la porción de ciano, seguido por una glucuronidación e hidrólisis. Los riñones pueden ser los principales órganos que contribuyen a la hidrólisis de la vidagliptina a su principal metabolito inactivo. La DPP-4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de vidagliptina

La vidagliptina no es metabolizada por las enzimas CYP 450, y en consecuencia, no se prevé que su aclaramiento sea afectado por fármacos que son inhibidores o inductores del citocromo P 450, es decir de las isoenzimas CYP 1A2, CYP 2 C 8, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 2 D 6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5.

Tras la administración oral de vidagliptina marcada con ¹⁴-C aproximadamente el 85% de la dosis se excreta en la orina y 15% de la dosis se recupera en las heces. La eliminación renal de vidagliptina sin alterar representa el 23% de la dosis. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, los aclaramientos plasmático y renal son de son 41 y 13 l/h, respectivamente. La semivida de eliminación media tras la administración intravenosa es de aproximadamente 2 horas. La semivida de eliminación después de administración oral es de aproximadamente 3 horas.

En sujetos sanos de >70 años, la exposición a 100 mg de una vez al día aumentó en un 32%, con un aumento de 18% de la concentración en plasma en comparación con jóvenes sanos sujetos (18-40 años). Estos cambios, sin embargo, no consideran clínicamente significativos.

En pacientes son disfunción hepática leve, moderada y grave, Child-Pugh desde 6 a 12, se observó una pequeña reducción de la exposición en los dos primeros casos, mientras que en los pacientes con insuficiencia hepática grave, aumentó en un 22%. No se consideran estos cambios clínicamente significativos.

No es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr > 50 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o enfermedad renal en etapa final (ESRD), la dosis recomendada de vidagliptina es de 50 mg una vez al día. La hemodiálisis sólo remueve el 3% de la dosis administrada.

Toxicidad: Con dosis de 15 mg/kg (7 veces la exposición en humanos). se observaron retrasos en la conducción intra-cardiaca del impulso eléctrico en perros.

En ratas y ratones se observó una acumulación de macrófagos alveolares espumosos en los pulmones. Las dosis sin efecto en ratas fue de 25 mg/kg (5 veces la exposición en humanos en base al AUC) y en ratones de 750 mg/kg (142 veces la exposición en humanos).

En perros se observaron síntomas gastrointestinales, en particular heces blandas y mucoides, diarrea y a dosis altas, sangre en las heces.

En los estudios de toxicidad subcrónica de 13 semanas de duración en monos cinomolgos, se observaron lesiones de la piel a dosis ≥ 5 mg/kg/día. Estas lesiones se localizaron de forma consistente en las extremidades (manos, pies, oídos y cola). Con las dosis de 5 mg/kg/día (aproximadamente equivalentes a la exposición en humanos con la dosis de 100 mg), solamente se observaron ampollas. Éstas revirtieron a pesar de la continuación del tratamiento y no se asociaron a anormalidades histopatológicas. Con dosis ≥ 20 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la exposición en humanos a la dosis de 100 mg) se observó descamación de la piel, costras y úlceras en la cola relacionadas con cambios histopatológicos. Con dosis ≥ 80 mg/kg/día se observaron lesiones necróticas en la cola. Las lesiones de la piel no revirtieron durante un periodo de recuperación de 4 semanas en monos tratados con dosis de 160 mg/kg/día.

En ratas se realizó un estudio de carcinogénesis de dos años de duración con dosis orales de hasta 900 mg/kg (aproximadamente 200 veces la exposición en humanos con la dosis máxima recomendada). No se observaron aumentos en la incidencia de tumores atribuibles a vidagliptina. En ratones el tratamiento con vidagliptina de dos años de duración con dosis orales de hasta 1.000 mg/kg, mostró un aumento de la incidencia de adenocarcinomas mamarios y de hemangiosarcomas. El aumento en la incidencia de estos tumores en ratones se consideró que no representaba un riesgo importante en humanos dados la ausencia de genotoxicidad de vidagliptina y de su principal metabolito, la aparición de tumores en únicamente una especie y el elevado grado de exposición sistémica en el que se observaron los tumores.

La vidagliptina no demostró ser mutagénica en los ensayos convencionales "in vitro" e "in vivo" para genotoxicidad.

En los estudios de fertilidad y de desarrollo embrionario inicial en ratas no se observaron evidencias de trastornos de la fertilidad, del desarrollo reproductivo o del desarrollo embrionario inicial debidos a la vidagliptina.

En las ratas se observó un aumento de la incidencia de costillas onduladas de los fetos asociado a una reducción en los parámetros del peso corporal de la madre; la dosis sin efecto fue de 75 mg/kg (10 veces la exposición en humanos). En los conejos, se detectaron disminuciones del peso fetal medio y cambios en el esqueleto indicativos de retrasos en
el desarrollo, pero solamente en los casos de toxicidad materna grave; la dosis sin efecto fue de 50 mg/kg (9 veces la exposición en humanos).

En los estudios de toxicidad pre- y postnatal, solamente se observaron hallazgos asociados a toxicidad maternal a dosis ≥ 150 mg/kg que incluyeron una disminución transitoria del peso corporal y una reducción de la actividad motora en la generación F1.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la diabetes tipo 2:

Como monoterapia:

en pacientes insuficientemente controlados por la dieta y el ejercicio solos y para quien la metformina es inadecuada debido a contraindicaciones o intolerancia:

Como doble terapia oral en combinación con:

• metformina, en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la máxima dosis tolerada de metformina,
• una sulfonilurea, en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la máxima dosis tolerada de la sulfonilurea para quien la metformina es inadecuada debido a contraindicaciones o intolerancia,
• una tiazolidinediona, en pacientes con control glucémico insuficiente y para quién es apropiado el uso de una tiazolidinediona.

Administración oral:

• Adultos: cuando se utiliza como monoterapia o en combinación dual con metformina o una tiazolidinediona, la dosis diaria recomendada de vidagliptina es 100 mg, administrada como una dosis de 50 mg en la mañana y una dosis de 50 mg en la noche.
• Cuando se utiliza en combinación dual con una sulfonilurea, la dosis recomendada de vildagliptins es 50 mg una vez al día administrada en la mañana

No se recomiendan dosis superiores a 100 mg.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de vidagliptina como triple terapia oral en combinación con metformina y una tiazolidinediona o con metformina y una sulfonilurea

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La vidagliptina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

La vidagliptina no es un sustituto de la insulina en pacientes que requieran insulina y no debe utilizarse en pacientes con diabetes de tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

La vidagliptina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo pacientes con valores de las enzimas hepáticas ALT o AST > 3 x valores máximos normales. Se han reportado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y la función hepática volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Se recomienda realizar pruebas de la función hepática antes y durante el tratamiento intervalos de tres meses durante el primer año y posteriormente a intervalos periódicos. En los pacientes que desarrollen unos niveles de aminotransferasa elevados se debe confirmar el hallazgo y seguir posteriormente con pruebas de la función hepática frecuentes hasta los valores vuelven a la normalidad. Si persiste el aumento de AST o ALT > 3 x valores máximos normales, se recomienda retirar el tratamiento con la vidagliptina.

Los pacientes que desarrollan ictericia u otros signos sugerentes de disfunción hepática deben interrumpir el tratamiento.

No hay ninguna experiencia de uso de vidagliptina en ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca NYHA III-IV y, por tanto, no se recomienda administrar el fármaco a estos pacientes.

Se han reportado ulceraciones y lesiones en la piel en las extremidades de los monos en los estudios de toxicidad. Aunque en los ensayos clínicos no se observaron lesiones cutáneas en una mayor incidencia, en algunos pacientes se observaron complicaciones diabéticas de piel.

Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de una pancreatitis aguda: dolor abdominal severo y persistente. La resolución de la pancreatitis se ha observado después de la interrupción de la vidagliptina. Si se sospecha la pancreatitis, la vidagliptina y otros fármacos potencialmente nocivos para el páncreas deben suspenderse inmediatamente.

La vidagliptina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de vidagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por este motivo la vidagliptina está contraindicada en el embarazo.

Se desconoce si la vidagliptina se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han demostrado la excreción de vidagliptina en la leche materna. La vidagliptina no debe utilizarse durante la lactancia.

INTERACCIONES

Dado que vidagliptina no es un sustrato enzimático del citocromo P (CYP) 450 y no inhibe o induce las enzimas del CYP 450, no es probable que interactúe con principios activos que sean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.Por este motivo la vidagliptina presenta un bajo potencial de interacción con otros medicamentos que se administren simultáneamente.

Los resultados de ensayos clínicos realizados con pioglitazona, metformina y gliburida no han mostrado estos antidiabéticos orales administrados con la vidagliptina ocasionen interacciones farmacocinéticas relevantes.

Tampoco se han observado interacciones con digoxina (sustrato de la glicoproteína P, gpP), o warfarina (sustrato del CYP2C9), ni con amlodipina, ramipril, valsartán o simvastatina.

Como ocurre con otros antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de vidagliptina puede verse reducido por determinados principios activos, incluyendo tiazidas, corticosteroides, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos.

REACCIONES ADVERSAS

La mayor parte de las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos realizado con la vidagliptina en monoterapia o asociada a otros antidiabéticos orales fueron leves y transitorias, y no motivaron la interrupción del tratamiento. No se encontró asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, origen étnico, duración de la exposición o dosis diaria.

Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos, sin secuelas clínicas, y la función hepática volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. En ensayos clínicos controlados en monoterapia y en combinación con otros fármacos, de 24 semanas de duración, la incidencia de elevaciones de las transaminasas ≥ tres veces el límite superior de la normalidad fue de 0,2% y 0,3% respectivamente. Las dosis de vidagliptina fueron de 50 mg, una o dos veces al día. Estas elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia.

Se han notificado casos raros de angioedema con vidagliptina con una incidencia similar a los controles. El angioedema es más frecuente cuando la vidagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). La mayoría de los casos fueron leves y se resolvieron durante el tratamiento con vidagliptina.

Otras reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con vidagliptina en monoterapia o combinada, clasificadas por frecuencia (muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras
(≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) y por órganos o sistemas afectados se enumeran a continuación:

vidagliptina en monoterapia:

• Infecciones e infestaciones: muy raras: infecciones del tracto respiratorio superior; nasofaringitis
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes: hipoglucemia
• Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: mareos; poco frecuentes: cefalea
• Trastornos vasculares: poco frecuentes: edema periférico
• Trastornos gastrointestinales: poco frecuentes: estreñimiento
• Trastornos musculoesqueléticos y del del tejido conjuntivo: poco frecuentes: artralgia

vidagliptina en combinación con metformina:

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: hipoglucemia
• Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: temblor, cefaleas, mareos;poco frecuentes: fatiga
• Trastornos gastrointestinales: frecuentes: náuseas

vidagliptina en combinación con sulfonilureas:

• Infecciones e infestaciones: muy raras: nasofaringitis
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: hipoglucemia
• Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: temblor, cefalea, mareos, astenia
• Trastornos gastrointestinales: poco frecuentes: estreñimiento

vidagliptina en combinación con tiazolidindionas

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: aumento de peso; poco frecuentes: hipoglucemia
• Trastornos del sistema nervioso: poco frecuentes: cefalea, astenia
• Trastornos vasculares: frecuentes: edema periférico

PRESENTACIONES

GALVUS, comp. 50 mg

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Monografía creada el 14 de Febrero de 2012. Equipo de redacción de IQB. Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).