DESCRIPCION

La saxagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 sumamente potente (Ki:1,3 nM), selectivo, reversible y competitivo. Se utiliza sóla o en combinación con metformina, una glitazona o una sulfonilurea en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Mecanismo de acción: en respuesta a los alimentos, el intestino delgado excreta unas hormonas llamadas incretinas como el peptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico (GIP) los cuales son liberados en el torrente circulatorio. Las incretinas estimulan a las células b pancreáticas a que produzcan más insulina de una forma dependiente de los niveles de glucosa en la sangre, pero son inactivadas en cuestión de minutos por la DPP-4. Además el GLP-1 reduce la secreción de glucagón de las células a pancreáticas, lo que a su vez reduce la producción hepática de glucosa. En los diabéticos tipo 2, se mantiene la respuesta de la insulina al GLP-1 si bien las concentraciones de la esta hormona se encuentran reducidas. La dipeptidil peptidasa 4 ralentiza la inactivación de las incretinas, cuyas concentraciones en el torrente sanguíneo aumentan. El resultado neto es la reducción de la glucosa post-prandial de una forma proporcional a las concentraciones de glucosa en la sangre.

Farmacocinética: la farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito activo, la 5-hidroxi saxagliptina fueron similares en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La Cmax y los valores de AUC de la saxagliptina y su metabolito activo aumentaron de forma proporcional en el rango de dosis de 2,5 a 400 mg. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, la media en plasma los valores del AUC de la saxagliptina y su metabolito activo fueron de 78 ng*h/ml y 214 ng*h/ml, respectivamente. Los valores de Cmax plasmáticas correspondientes fueron de 24 ng / mL y 47 ng / ml, respectivamente. La variabilidad media del AUC y Cmax para ambos saxagliptina y su metabolito activo fue de menos de 25%.

No se observó ninguna acumulación apreciable ni de saxagliptina o de su metabolito activocon la administración repetida una vez al día en cualquier nivel de dosis. Tampoco se observaron difererencias en el aclaramiento de la saxagliptina y su metabolito activo después de más de 14 días de tratamiento vez al día con saxagliptina en dosis que oscilan entre 2.5 a 400 mg.

Después de una dosis de 5 mg, las concentraciones máximas de saxaglitina se observaron a las 2 horas y las de su metabolito activo a las 4 horas. La administración con una comida alta en grasa resultó en un aumento en la Tmax de la saxagliptina en aproximadamente 20 minutos en comparación con condiciones de ayuno y el AUC aumentó en un 27%

La unión de la saxagliptina y su metabolito activo a las proteínas del suero humano es insignificante. El metabolismo de la saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo las isoenzimas CYP3A4/5) del citocromo P450. El principal metabolito de la saxagliptina es también un inhibidor de la DPP-4, la mitad de potente que la saxagliptina. Por lo tanto, potentes inhibidores e inductores del CYP3A4/5 alterarán la farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito activo.

La saxagliptina se elimina por las rutas hepática y renal. Después de una dosis única de 50 mg de ¹⁴C-saxagliptina, el 24%, 36%, y el 75% de la dosis se excreta en la orina en forma de saxagliptina, de su metabolito activo, y de la radiactividad total, respectivamente. El aclaramiento renal medio de saxagliptina (~ 230 mL / min) es mayor que la tasa media estimada de filtración glomerular (~ 120 ml / min), lo que sugiere cierta excreción renal activa. Un total del 22% de la radioactividad administrada se recuperó en las heces, lo que representa la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o fármaco no absorbido desde el tracto gastrointestinal. Después de una dosis oral única de saxagliptina de 5 mg a sujetos sanos, las semi-vidas plasmáticas terminales (t ½) de la saxagliptina y su metabolito activo fueron de 2,5 y 3,1 horas, respectivamente.

El grado de insuficiencia renal no afecta a la Cmax de saxagliptina o de su metabolito activo . En sujetos con insuficiencia renal leve, los valores del AUC de la saxagliptina y de su metabolito activo son de 20% y 70% más altos, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Estos aumentos no se consideran clínicamente relevantes por lo que no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En sujetos con insuficiencia renal moderada o grave, los valores de AUC de la saxagliptina y de su metabolito activo son hasta 2.1-y 4.5 veces mayores, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. En estos pacientes, la dosis recomendada es de 2,5 mg una vez al día

La saxagliptina se elimina por hemodiálisis.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Toxicidad: la saxagliptina produjo cambios adversos en la piel de las extremidades en los macacos (costras y/o ulceración de la cola, dedos, escroto, y/o la nariz). Las lesiones cutáneas fueron reversibles con las dosis 20 veces la dosis máxima humana recomendada, pero en algunos casos fueron irreversibles y necrotizantes en las exposiciones más altas. Los cambios adversos en la piel adversos no fueron observados a exposiciones 1 a 3 veces) la dosis máxima recomendada de 5 mg. No se han observado correlatos clínicos a las lesiones cutáneas en monos en los ensayos clínicos humanos con la saxagliptina.

La saxagliptina no indujo tumores, en ratones (50, 250, y 600 mg/kg) o en ratas (25, 75, 150, y 300 mg/kg) a las dosis más altas evaluadas. Las dosis más altas evaluadas en ratones eran equivalentes a aproximadamente 870 (machos) y 1165 (hembras) veces la exposición humana a la dosis máxima humana recomendada de 5 mg/día. En las ratas, las exposiciones fueron de aproximadamente 355 (machos) y 2,217 (hembras) veces la exposición humana con la máxima dosis recomendada.

La saxagliptina no fue mutagénica o clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo bacteriano in vitro de Ames, el ensayo in vitro de citogenética en linfocitos humanos primarios, el ensayo por vía oral de micronúcleos en vivo en ratas, un estudio in vivo en la reparación de ADN por vía oral en ratas, y un estudio in vivo/in vitro citogenético linfocitos de sangre periférica de rata.. El metabolito activo tampoco fue mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro de Ames.

En un estudio de fertilidad en ratas, los machos fueron tratados con dosis sonda oral durante 2 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento, y el final del estudioo (aproximadamente 4 semanas en total) y las hembras fueron tratadas con dosis oralesl durante 2 semanas antes del apareamiento y durante la gestación hasta el día 7 de la misma. Se observaron efectos adversos sobre la fertilidad con s exposiciones de aproximadamente 603 (machos) y 776 (hembras) veces la máxima dosis humana recomendada. Las dosis más altas que provocaban toxicidad materna también aumentaron resorción fetal (aproximadamente 2,069 y 6,138 veces la máxima dosis humana recomendada). Se observaron efectos adicionales sobre el ciclo estral, la fertilidad, la ovulación y la implantación con aproximadamente 6.138 veces la dosis máxima humana recomendada.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

La saxaglipina está indicada en pacientes adultos de 18 años y mayores con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico:

En pacientes inadecuadamente controlados solo con dieta y ejercicio y en los que la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.

Administración oral en monoterapia:

• Adultos: La dosis recomendada de saxagliptina es de 2.5 o 5 mg, una vez al día, independientemente de las comidas

Administración oral doble con metformina:

• Adultos: la dosis recomendada de saxagliptina es de 2.5 o 5 mg una vez al día, manteniendo la dosis diaria de metformina (hasta 2.500 mg/día)

Administración oral doble con una sulfonilurea (gliburida o glipizida)

• Adultos: la dosis recomendada de saxagliptina es de 2.5 o 5 mg una vez al día. Las dosis de glipizida iniciales deben ser de 5 mg/día, aumentando la dosis de la sulfonilurea hasta los 20 mg/día

Administración oral doble con una tiazolindindiona (pioglitazona):

• Adultos: la dosis recomendada de saxagliptina es de 2.5 o 5 mg una vez al día. Las dosis de la pioglitazona son de 30 a 45 mg/día.

Administración doble con insulina (con o sin metformina)

• Adultos: la dosis recomendada de saxagliptina es de 5 mg una vez al día. Las dosis de insulina se deben ajustar en función de los niveles de glucosa. En los estudios clinicos las dosis de insulina oscilaron entre 30 y 150 unidades/dia. Cuando se utiliza saxagliprina combinación con insulina o una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de insulina o de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. La dosis debe reducirse a 2,5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. No se recomienda el uso de Onglyza en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que precisen hemodiálisis

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La saxagliptina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada, y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La saxagliptina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación o con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema, a cualquiera de los inhibidores de la 4-dipeptidil peptidasa (DPP4) (Sitagliptina, Alogliptina, Vildagliptina o Linagliptida)

La saxagliptina no es un sustituto de la insulina en pacientes insulino-dependientes y no debe utilizarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Se han descrito casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con saxagliptina. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente y grave. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento y proceder a un tratamiento adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un riesgo mayor para desarrollar esta enfermedad cuando se tratan con saxagliptina.

Cuando la saxagliptina se utiliza en combinación con una sulfonilurea o con insulina, pueden producirse episodios de hipoglucemia. Se requiere una reducción de la dosis de la sulfonilurea o de la insulin para minimizar el riesgo de hipoglucemias.

La saxagliptina se debe utilizar con precaución en pacientes con historia de angioedema.

Se han notificado casos de erupción con fármacos de la clase de los inhibidores DPP4 y, en el caso de la saxagliptina en los estudios en monos se observaron alteraciones de la piel. Por lo tanto, se recomienda una monitorización de las alteraciones cutáneas, tales como formación de ampollas, ulceración o erupción.

La saxagliptina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, la saxagliptina, al igual que otros medicamentos antidiabéticos, se debe utilizar durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

La saxagliptina no fue teratogénica en las ratas y conejas preñadas durante los períodos de la organogénesis. Se observó una osificación incompleta de la pelvis,en las ratas a una dosis de 240 mg / kg, (aproximadamente 1503 y 66 veces la exposición humana a la saxagliptina y su metabolito activo, después de 5 mg). Se observaron toxicidad materna y reducción del peso corporal fetal en con dosis equivalentes a 7986 y 328 veces dosis máxima humana recomendada para la saxagliptina y su metabolito activo, respectivamente. En los conejos se observaron variaciones esqueléticas menores con las dosis tóxicas para la madre de 200 mg/kg, o aproximadamente 1,432 y 992 veces la dosis máxima recomendada.

La administración concomitante de saxagliptina y metformina, a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis, no fue embrioletal ni teratogénica en ninguna de las especies con dosis que producían exposiciones sistémicas (AUC) de hasta 100 y 10 veces la dosis máxima humana recomendada (5 mg de saxagliptina y 2000 mg de metformina), respectivamente, en ratas y 249 y 1,1 veces la dosis máxima humana recomendadaen conejos. En ratas, la toxicidad se limitó a una mayor incidencia de costillas onduladas. En conejos, la coadministración no fue bien tolerada en un subconjunto de las madres (12 de 30), con resultado de muerte, moribundez, o aborto. Sin embargo, entre las madres supervivientes con camadas evaluables, la toxicidad materna se limitó a reducciones marginales en el peso corporal en el transcurso de los días de gestación 21 a 29 y desarrollo de la toxicidad asociada en estas camadas se limitó a disminuciones del peso corporal del feto del 7%, y una baja incidencia de retraso en la osificación del hioides fetal.

La saxagliptina administrada a ratas hembras a partir del día 6 de gestación al día 20 de la lactancia dio como resultado la disminución del peso corporal en las crías machos y hembras solo a dosis tóxicas para la madre. No se observó toxicidad funcional o de comportamienton las crías de ratas administradas saxagliptina en cualquier dosis.

La saxagliptina atraviesa la placenta hacia el feto después de la administración del fármaco a ratas embarazadas.

Se desconoce si la saxagliptina se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han demostrado la excreción de saxagliptina y/o el metabolito en la leche. No se puede excluir el riesgo para el niño lactante. Debe decidirse si interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

INTERACCIONES

La administración concomitante de saxagliptina e inductores del CYP3A4/5 tales como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital y fenitoína no se sido estudiada, pero podría producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de la saxagliptina y un aumento de la concentración de su principal metabolito. El control glucémico se debe evaluar con atención cuando se emplee saxagliptina de forma concomitante con un inductor potente del CYP3A4/5. Cuando la saxagliptina se administró con la rifampicina, disminuyó la Cmax y el AUC de la saxagliptina en un 53% y 76%, respectivamente. La exposición del metabolito activo y la inhibición de la actividad del DPP4 plasmático a lo largo del intervalo de dosificación no fueron afectados por la rifampicina.

La administración concomitante de saxagliptina y el inhibidor moderado del CYP3A4/5, diltiazem, aumentó la Cmax y el AUC de la saxagliptina en un 63% y 2,1 veces, respectivamente y los valores correspondientes para el metabolito activo disminuyeron en un 44% y 34%, respectivamente. La administración concomitante de saxagliptina y ketoconazol (un potente inhibidor de las CYP 3A4/5) aumentó la Cmax y el AUC de la saxagliptina en un 62% y 2,5 veces, respectivamente y los valores correspondientes para el metabolito activo disminuyeron en un 95% y 88%, respectivamente.

En los ensayos llevados a cabo en sujetos sanos, ni la farmacocinética de la saxagliptina ni de su principal metabolito fueron modificados de forma significativa por metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, omeprazol, antiácidos o famotidina. Además, la saxagliptina no modificó de manera significativa la Además, la saxagliptina no modificó de manera significativa la farmacocinética de la metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, los principios activos de un anticonceptivo oral combinado (etinil estradiol o norgestimato), diltiazem o ketoconazol.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en los ensayos controlados con placebo, que fueron notificadas en > 5% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y con más frecuencia que en pacientes tratados con placebo, son infección del tracto respiratorio alto (7,7%), infección del tracto urinario (6,8%) y cefalea (6,5%).

Otras reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencias fueron las siguientes: (las frecuencias se definen como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (> 1/100 a <1/10), poco frecuente (> 1/1.000 a <1/100), rara (> 1/10.000 a <1/1.000) o muy rara (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

El ensayo SAVOR incluyó 8.240 pacientes tratados con saxagliptina 5 mg o 2,5 mg una vez al día y 8.173 pacientes con placebo. La incidencia global de reacciones adversas en pacientes tratados con saxagliptina en este ensayo fue similar a placebo (72,5% frente a 72,2%, respectivamente).

La incidencia de acontecimientos de pancreatitis adjudicada fue 0,3% tanto en pacientes tratados con saxaglitina como en pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones de hipersensibilidad fue de 1,1% tanto en los pacientes tratados con saxagliptina como en los pacientes tratados con placebo.

La incidencia global de hipoglucemia notificada (registrada en las agendas diarias de los pacientes) fue del 17,1% en sujetos tratados con saxagliptina del 14,8% en los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de sujetos con acontecimientos de hipoglucemia grave notificados durante el tratamiento (definido como un acontecimiento que requirió asistencia de otra persona) fue mayor en el grupo de saxagliptina que en el grupo con placebo (2,1% y 1,6%, respectivamente).

Se notificó un descenso en el recuento de linfocitos en un 0,5% de los pacientes tratados con saxagliptina a y en un 0,4% de los pacientes tratados con placebo.

En uno de los estudios clínicos se administró saxagliptina en dosis de hasta 400 mg/día durante dos semanas (80 veces la dosis máxima recomendada) sin que se observaran reacciones adversas y sin afectar el intervalo QTc o la frecuencia cardíaca.

En el caso de una sobredosis, se debe instaurar un tratamiento de soporte en función del estado del paciente. La saxagliptina y su metabolitos activo pueden ser eliminados por hemodiálisis (23% de la dosis en 4 horas)