DESCRIPCION

La lenalidomida es un fármaco derivado de la talidomida indicado para el tratamiento de pacientes con anemia producida por síndromes mielodisplásicos asociados a la pérdida del gen 5q con o sin otras anomalías citogenéticas. En combinación con dexametasona, la lenalidomida está indicada en el tratamiento del mieloma múltiple en aquellos pacientes que hayan recibido un tratamiento previo. En el mieloma múltiple también se utiliza en combinación con bortezomib o elotuzumab.

Mecanismo de acción: la lenalidomida posee propiedades inmunomoduladoras, antiangiogénicas y antineo-plásicas. La lenalidomida inhibe la secreción de una serie de citocinas pro-inflamatorias, unas glicoproteínas solubles que son liberadas por las células del sistema inmunológico y actúan al fijarse a receptores específicos. Las citocinas más importantes sobre las que actúa la lenalidomida inhibiendo su liberación son el factor de necrosis tumoral TNF-a , las interleukinas IL-1b y IL-6 y el factor estimulante de colonias de macrófagos granulocíticos (GM-SCF). El factor de necrosis tumoral muestra unos valores anormalmente elevados en algunas enfermedades inflamatorias e inmunológicas como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la tuberculosis y el eritema nudoso leproso, impidiendo la lenalidomida la producción de esta citocina al interferir con su m-RNA.

Adicionalmente a estas propiedades inhibitorias, la lenalidomida posee propiedades estimulantes de la secreción de citocinas antiinflamatorias por parte de los linfocitos mononucleares de la sangre periférica. La lenalidomida inhibe la proliferación celular en algunas líneas celulares, pero no en todas. Por ejemplo, este fármaco inhibe el crecimiento de células Namalwa (células procedentes de una linfoma B humano con una deleción del cromosoma 5q) pero prácticamente no afecta otras líneas celulares como las KG1 u otras células con el cromosoma 5q intacto. Otras células cuyo crecimiento es inhibido por la lenalidomida son las células del mieloma múltiple obtenidas de pacientes, al inducir la parada del ciclo celular y la apoptosis.

Por otra parte, la lenalidomida reduce la ligazón de las células del mieloma múltiple a las células del estroma de la médula ósea, bloqueando la producción del de la interleukina-6 y del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Este efecto se debe a que la lenalidomida modula una serie de moléculas de adhesión como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina. De esta manera, la lenalidomida muestra propiedades antiangiogénicas, impidiendo la producción de nuevos vasos sanguíneos capaces de seguir alimentando células del mieloma múltiple. Por este mismo mecanismo, la lenalidomida es capaz de bloquear el crecimiento de tumores sólidos.

Actualmente, existe una amplia evidencia que demuestra que la lenalidomida actúa sobre el mieloma múltiple mediante una serie de mecanismos distintos y lugares diferentes de la medula ósea. En esta enfermedad se han ocasionan varias aberraciones de los procesos celulares y de las interacciones entre células, encargándose la lenalidomida de inhibir la expresión de la IL-6 del TNF-a por las células el estroma óseo, factores que estimulan la proliferación de las células del mieloma. Pero, además, la lenalidomida estimula la producción de células T, las cuales a su vez liberan IL-2 e interferon-g, citocinas que activan las células asesinas (NK) las cuales lisan las células tumorales.

Farmacocinética: después de su administración oral a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de alcanzan entre las 0.62 y 1.5 horas. La administración con los alimentos no altera la biodisponibilidad del fármaco (AUC), pero reduce en un 36% las concentraciones máximas. La lenalidomida presenta una cinética lineal, siendo las concentraciones plasmáticas y las AUCs proporcionales a las dosis. Cuando se administran dosis múltiples no se observa acumulación del fármaco.

No se ha estudiado la farmacocinética de la lenalidomida en pacientes con síndromes mielodisplásicos. En los pacientes con mieloma múltiple las concentraciones plasmáticas máximas se mantuvieron entre 0.5 y 4.0 horas después de la administración de dosis múltiples o repetidas, siendo las AUCs un 57% más elevadas que en los voluntarios sanos.

La lenalidomida se une en un 30% a las proteínas del plasma. Se desconoce su metabolismo aunque se sabe que el 60% de la dosis administrada es excretada en la orina sin alterar. Al parecer, esta eliminación tiene lugar por filtración glomerular. La semi-vida de eliminación es de unas 3 horas.

Pacientes con disfunción renal: en pacientes con mieloma múltiple y disfunción renal , las AUCs de la lenalidomida fueron un 57% más elevadas que en los sujetos con la función renal normal.

Toxicidad: la lenalidomida no es mutagénica en ninguno de tests estándar de mutagénesis (test de Ames, aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos cultivado o en las células L5178Y de linfoma de ratón, test del micronúcleo en eritrocitos policromáticos de médula ósea de rata, etc). No se ha realizado estudios de carcinogénesis. La administración de 500 mg/kg no afectó la fertilidad de las ratas

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Síndromes mielodisplásicos:

Administración oral:

• Adultos: se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 10 mg/día con un vaso de agua. Las cápsulas no se deben abrir, ni romper ni masticar. Las dosis se modificarán posteriormente en función de los resultados clínicos y de los hallazgos de laboratorio.

La lenalidomida se excreta por renal por lo que los pacientes con disfunción renal pueden requerir una reducción de la dosis. De igual forma, los pacientes de la tercera edad suelen mostrar una función renal disminuida, por lo que deberán ser estrechamente vigilados

Los pacientes que experimenten trombocitopenia durante un tratamiento con 10 mg/día de lenalidomida, deberán modificar su tratamiento de acuerdo con las siguientes pautas:

Si la trombocitopenia se desarrolla DURANTE LAS CUATRO PRIMERAS SEMANAS DE TRATAMIENTO con dosis de 10 mg/día:

Si la trombocitopenia se desarrolla DESPUÉS DE LAS CUATRO PRIMERAS SEMANAS DE TRATAMIENTO con dosis de 10 mg/día:

Si la trombocitopenia se desarrolla durante el tratamiento con dosis de 5 mg/día:

Los pacientes que experimenten neutropenia al ser tratados inicialmente con 10 mg/kg deberán ajustar sus dosis de acuerdo con las siguientes pautas:

Si la neutropenia se desarrolla DURANTE LAS CUATRO PRIMERAS SEMANAS DE TRATAMIENTO con dosis de 10 mg/día:

Si la neutropenia se desarrolla DESPUÉS DE CUATRO SEMANAS DE TRATAMIENTO con dosis de 10 mg/día:

Los pacientes que experimenten neutropenia con dosis de 5 mg/día:

Mieloma múltiple en combinación con dexametasona:

Administración oral:

• Adultos: la dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg/día administradas de una sola vez durante ciclos de 21 días seguidos de 7 días de descanso. Las dosis recomendadas de dexametasona son de 40 mg/día los días 1-4, 9-12 y 17-20 de cada ciclo de 28 días. Se deben llevar a cabo 4 ciclos, aumentando seguidamente las dosis a 40 mg/día los días 1-4 cada 28 días. Estas dosis se deberán modificar en función de los resultados clínicos y los hallazgos de laboratorio

Las dosis de lenalidomida se deben modificar si se desarrolla neutropenia o trombocitopenia de grados 3 o 4 o cualquier otro síntoma de hematotoxicidad atribuido al fármaco de acuerdo con las siguientes pautas:

Trombocitopenia:

Neutropenia:

Otras reacciones adversas:

Cuando se manifiesten otras reacciones adversas de grados 3 o 4, interrumpir el tratamiento hasta que se resuelva la toxicidad y restablecer el tratamiento con dosis de 5 mg/día.

Mieloma múltiple en combinación con dexametasona y ciclofosfamida:

Administración oral:

• Adultos: se han administrado dosis de 25 mg de lenalidomida los días 1 a 21, dosis de 500 mg ciclofosfamida los días 1, 8 , 15 y 21 y dosis de 40 mg de dexametasona los días 1-4 y 12-15 de ciclos de 28 días durante un máximo de 9 ciclos a pacientes con mieloma múltiple refractario. La respuesta global a este tratamiento fue del 65%, superior al de la combinación de lenalidomida + dexametasona, aunque el número de pacientes (tan sólo 15) no permite establecer conclusiones definitivas

No se han establecido la seguridad y eficacia de la lenalidomida en Pediatría.

Mielofibrosis con metaplasia mieloide:

Adminstración oral

• Adultos: se han utilizado dosis de 10 mg/dia (5 mg si la cuenta de plaquetas era < 100.000/mm3) durante ciclos de 21 días (con descanso de 7 días) en combinación con prednisona (30 mg/dia durante el primer ciclo, y 15 mg/día en los el ciclo 2 y 15 mg cada dos días en el ciclo 3, con un total previsto de 6 ciclos, si bien en los pacientes respondedores se continuó el tratamiento indefinidamente. La respuesta media se obtuvo a las 2-12 semanas y además de mejorar la anemia y la esplenomegalia, se observó una importante reducción de la fibrosis ósea.
  

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

La lenalidomida es un análogo de la talidomida, un fármaco con propiedades teratogénicas conocidas, que produce graves defectos en el feto cuando se administra durante el embarazo. Durante la administración de este fármaco, las mujeres no se deberán quedar embarazadas bajo ningún concepto. Por este motivo, la lenalidomida solo puede se prescrita bajo un estricto control médico y farmacéutico después de que queda asegurado que las pacientes adscritas a este tratamiento cumplen todos los requisitos para no quedar embarazadas.

El tratamiento con lenalidomida está asociado a toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia). Hasta el 80% de los pacientes con síndrome mielodisplásico 5q han tenido que reducir o retrasar sus dosis durante los estudios clínicos principales. En el 34% de los pacientes las dosis tuvieron que ser reducidas por segunda vez y en el 80% de los pacientes se observó toxicidad hematológica de grado 3 o 4 en algún momento.

Los pacientes con síndrome mielodisplásico 5q que inicien un tratamiento con lenalidomida deberán ser sometidos a una estrecha vigilancia, realizándose análisis de sangre una vez a la semana durante las 4 primeras semanas y luego, a intervalos mensuales. En algunos pacientes es posible que sea necesario la administración de una transfusión y/o de factores de crecimiento hematológicos.

La lenalidomida ocasiona un aumento significativo del riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en los pacientes con mieloma múltiple. Tanto los pacientes como los médicos deben estar atentos a la aparición de signos o síntomas de una episodio tromboembólico tales como respiración jadeante, dolor torácico o hinchazón de brazos o piernas. Se desconoce si el tratamiento preventivo con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios reducen el riesgo de un episodio tromboembólico. La decisión sobre tomar medidas preventivas dependerá de la evaluación de cada paciente y de sus riesgos subyacentes.

La lenalidomida está contraindicada en pacientes que hayan mostrado alergia al fármaco.

La lenalidomida se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. y está contraindicada en las mujeres susceptibles que quedarse embarazadas. Si una mujer en edad fértil debiera ser sometida a un tratamiento con este fármaco, deben tomarse medidas eficaces anticonceptivas tales como la implantación de una dispositivo intrauterino, ligadura de trompas o anticonceptivos hormonales o la vasectomía de su compañero al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida. Las medidas anticonceptivas se deben mantener durante el tratamiento con el fármaco y al menos durante 4 semanas después de la retirada del mismo.

Se desconoce si la lenalidomida se excreta en la leche materna, y también los efectos que puede ocasionar sobre el lactante. La decisión de mantener un tratamiento con este fármaco durante la lactancia deberá tomarse en función de la necesidad del mismo para la madre.

Dada la toxicidad hematológica de la lenalidomida, en los pacientes con síndromeS mielodisplásicos se recomiendan análisis de sangre completos, incluyendo fórmula y recuento, hemoglobina y hematocrito a intervalos de una semana durante los primeros dos meses de tratamiento y posteriormente al menos una vez mes. En los pacientes con mieloma múltiple, recomiendan análisis de sangre completos cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y a intervalos mensuales después.

INTERACCIONES

La lenalidomida no es metabolizada por las isoenzimas del citocromo P450 ni es un inductor de este sistema metabólico, por lo que no son de prever interacciones con otros fármacos. Así, la administración concomitante de lenalidomida y warfarina no afectó la farmacocinética de este anticoagulante y los efectos de este sobre el INR y el PT fueron los esperados. En el caso de la digoxina, la administración concomitante de lenalidomida aumentó las concentraciones plasmáticas del cardiotónico en una 14% aunque la AUC se mantuvo constante. Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de digoxina durante la administración de lenalidomida.

REACCIONES ADVERSAS

Se han manifestado reacciones adversas en todos los pacientes con síndromes mielodisplásicos tratados con dosis iniciales de 10 mg/día, siendo los más frecuentes los relacionados con la sangre y el sistema linfático, los gastrointestinales, los dermatológicos y los generales.

La trombocitopenia y la neutropenia (61.5% y 58.8%) fueron las reacciones adversas más frecuentemente observadas, seguidas de diarrea (48.6%) prurito (41.9%), rash (35.8%) y fatiga (31.15). Sin embargo, en muchas ocasiones estas reacciones adversas son difíciles de distinguir de los síntomas producidos por la enfermedad subyacente.

Los accidentes tromboembólicos, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o embolia de los senos venosos cerebrales fueron observados con mayor frecuencia en los pacientes con mieloma múltiple tratados con la combinación lenalidomida/dexametasona. El número de pacientes que experimentaron estos accidentes fue del 12% en comparación con los tratados con la combinación dexametasona/placebo.

Otros efectos adversos observados en los estudios clínicos han sido:

• Sangre y sistema linfático: pancitopenia, agravación de la anemia
• Cardiocirculatorios: insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación auricular, edema pulmonar
• Endocrinos: insuficiencia adrenal, hipotiroidismo
• Gastrointestinales y hepáticos: dolor abdominal, colitis seudomembranosa, hemorragia gastrointestinal, úlcera péptica hemorrágica, hemorragia en el tracto digestivo superior, insuficiencia hepática, hepatitis tóxica
• Oculares: ceguera
• Infecciones: bronconeumonía, celulitis, neumonía por Pneumocystis carnii, sepsis, bursitis infectada, herpes zoster, infección pulmonar, bacteriemia por Enterobacter, sepsis por Escherichia, sepsis neutropénica, neumonía por citomegalovirus, neumonía neumocócica, shock séptico, endocarditis, infección del tracto urinario
• Pruebas de laboratorio: reducción del INR, aumento de la creatinina plasmática, aumento de la temperatura corporal. aumento de la proteína C, disminución de la hemoglobina y de las glóbulos blancos
• Nerviosos: mareos, pérdida de memoria, edema cerebral, infarto cerebral, isquemia cerebral, encefalitis, accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal, trombosis intracraneal de los senos venosos, leucoencefalopatía, somnolencia, temblores
• Musculoesqueléticos: miopatía, dolor de espalda
• Metabólicas: deshidratación, diabetes mellitus, diabetes con hiperosmolaridad, cetoacidosis diabética
• Psiquiátricos: alteraciones del estado mental, delirios, delusiones, insomnio, desórdenes psicóticos.
  

PRESENTACION

REVLIMID, cáp. 5, 10 y 25 mg.

REFERENCIAS

• H Yasui, T Hideshima, PG Richardson, KC Anderson. Novel therapeutic strategies targeting growth factor signalling cascades in multiple myeloma. British Journal of Haematology, (2006) Volume 132, Issue 4: 385-397.

• GJ Morgan, SA Schey, P Wu, M Srikanth, KJ Phekoo, M Jenner, FE. Davies. Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma patients. Br. J. Hematology, 2007 (137) : 268-269
• Tariman JD. Understanding novel therapeutic agents for multiple myeloma. Clin J Oncol Nurs, 2003 Sep-Oct; Vol. 7 (5), pp. 521-8;
• E. Hellstrom Lindberg:. Strategies for Biology and Molecular Base Treatment of Myelodysplastic syndromes. Current Drug Targets, 2005: 6: 713-725
• Quintás-Cardama A, Kantarjian HM, Manshouri T, Thomas D, Cortes J, Ravandi F, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Bueso-Ramos C, Verstovsek S. Lenalidomide plus prednisone results in durable clinical, histopathologic, and molecular responses in patients with myelofibrosis. J Clin Oncol . 2009 Oct 1;27(28):4760-6.