DABRAFENIB
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DESCRIPCION El dabrafenib
(en forma de mesilato) es un inhibidor de tirosina kinasa que está
indicado para el tratamiento en monoterapia o en combinación
con trametinib de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico
con mutaciones Mecanismo
de acción: el dabrafenib es un inhibidor de algunas formas
mutadas de kinasas BRAF con valores de IC50 in vitro de 0.65, 0.5, y
1.84 nM para las enzimas BRAF V600E, BRAF V600K, y BRAF V600D respectivamente.
El dabrafenib también inhibe las kinasas BRAF y El dabrafenib y el trametinib tienen como diana dos tirosina quinasas diferentes de la cascada RAS de señales /RAF/MEK/ERK. El uso de dabrafenib y trametinib en combinación ocasiona una mayor inhibición del crecimiento "in vitro" de líneas celulares de melanoma con mutación BRAF V600 positiva y una inhibición prolongada del crecimiento tumoral en xenoinjertos de melanoma con mutación BRAF V600 positivos en comparación con cada uno de los fármacos por separado. Farmacocinética: Después de la administración oral, el tiempo medio para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) es de 2 horas. La biodisponibilidad absoluta media del dabrafenib oral es del 95%. Tras una dosis única, dabrafenib las Cmax y AUC aumentaron de manera proporcional a la dosis en todo el rango de dosis de 12 a 300 mg, pero el aumento fue menor que después de la administración repetida. La tasa de acumulacion media, AUC Dia 18 fue de 0.73. Tras la administración de 150 mg dos veces al día la Cmax fue de 1.478 ng/ml, y el AUC 4.341 ng*hr/ml y la concentración plasmática antes de la última dosis de 26 ng/ml, respectivamente. La administración de dabrafenib con una comida rica en grasa disminuye la Cmax en un 51%, reduce el AUC en un 31%, y retrasa la Tmáx en 3,6 horas en comparación con el estado de ayuno El dabrafenib se une extensamente (99,7%) a las proteínas plasmáticas humanas. El volumen aparente de distribución es de 70.3 L. El metabolismo del dabrafenib está mediada principalmente por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 para formar hidroxi-dabrafenib. El hidroxi-dabrafenib es oxidado a través de CYP3A4 para formar el carboxi dabrafenib excretándose posteriormente en la bilis y la orina. El carboxi-dabrafenib se descarboxila para formar desmetil-dabrafenib que puede ser reabsorbido en el intestino. El sesmetil dabrafenib se metaboliza a su vez por el CYP3A4 formando metabolitos oxidados. La semi-vida terminal del hidroxi-dabrafenib (10 horas) es paralela a la de dabrafenib mientras que los metabolitos carboxi y desmetil-dabrafenib exhiben semi-vidas más largas (21 a 22 horas). Las proporciones de las AUCs entre los metabolitos y la compuesto intacto tras la administración de dosis repetidas son 0.9, 11 y 0.7 para hidroxi, carboxi, y desmetil-dabrafenib, respectivamente. Sobre la base de la exposición sistémica, potencia relativa, y propiedades farmaco-cinéticas, tanto los hidroxi y desmetil-dabrafenib pueden contribuir a la actividad clínica de dabrafenib. La semi-vida terminal del dabrafenib es de 8 horas después de la administración oral. El aclaramiento aparente de dabrafenib es 17,0 l / h tras una dosis única y 34.4 L / h después de 2 semanas de dosificación dos veces al día. La excreción fecal es la principal vía de eliminación y representa el 71% de la dosis radiactiva mientras que la excreción urinaria representó el 23% de la radiactividad total como únicos metabolitos. Toxicidad:
No se han realizado estudios de carcinogénesis con el dabrafenib.
Los test "in vitro" realizados en bacterias y cultivos celulares
de mamiferos y en el ensayo del micronúcleos en roedores indican
que el dabrafenib no es mutagénico. No se han realizado estudios de fertilidad en machos con dabrafenib. Sin embargo, en estudios con dosis repetidas en ratas y perros, se observó degeneracion/deplecion testicular con dosis 0.2 veces la dosis humana. No se observaron efectos cardiovasculares adversos en perros con dosis de dabrafenib de 50 mg/kg/día (aproximadamente cinco veces la exposición humana a la dosis recomendada) cuando se administró durante un máximo de 4 semanas. Las dosis mayores ocasionaron degeneración de la arteria coronaria arterial con necrosis y hemorragia, así como la hipertrofia de la válvula atrioventricular y hemorragia cardiaca.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral:
Administración
oral:
Las reducciones de la dosis se deben llevar a cabo en función de los efectos adversos desde las dosis iniciales de 150 mg dos veces al día, hasta 100 mg dos veces al día, 75 mg dos veces al día y 50 mg dos veces al día:
No se
requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve
o moderada. No existen datos clínicos en sujetos El dabrafenib
se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia
renal grave. Antes de empezar el tratamiento con dabrafenib, se debe confirmar que los pacientes tienen mutación positiva V600 de BRAF en el tumor, mediante la realización de un test validado. Se han utilizado dos métodos para determinar mutaciones BRAF:
De las muestras procedentes de estudios preclínicos y clínicos (n=876) que presentaron mutación positiva por el test THxIB BRAF y que posteriormente fueron secuenciadas utilizando el método de referencia, la especificidad del ensayo fue del 94 %.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El dabrafenib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. Cuando el dabrafenib es administrado como agente único o cuando se utiliza en combinación con trametinib pueden ocurrir nuevos tumores malignos primarios, cutáneos y no cutáneos. Estos casos fueron identificados durante los primeros 5 meses de tratamiento, y se trataron mediante extirpación sin la necesidad de realizar modificaciones en el tratamiento. Los tratamientos con dabrafenib han resultado en una mayor incidencia de carcinoma cutáneo de células escamosas, queratoacantoma y melanoma. Cuando se utiliza en combinación con trametinib se observa una mayor incidencia de carcinoma de células basales. La incidencia de carcinomas cutáneos de células escamosas y queratoacantomas fue del 7% (14/187) en los pacientes tratados con dabrafenib y del 0% en pacientes tratados con dacarbazina. La incidencia de nuevos melanomas malignos primarios fue del 2% de los pacientes que recibieron dabrafenib mientras que ningún paciente tratado con dacarbazina fue diagnosticado con melanoma maligno primario nuevo. La incidencia de carcinoma de células basales se incrementó en pacientes que reciben dabrafenib en combinación con trametinib: 9% de los pacientes tratados con dabrafenib en combinación con trametinib en comparación con el 2% de los pacientes que reciben el dabrafenib en monoterapia. El intervalo de tiempo para el diagnóstico de carcinoma de células basales fue 28 a 249 días en los pacientes que reciben dabrafenib combinación con trametinib y era 197 días para los tratados con dabrafenib como agente único. El carcinoma cutáneo de células escamosas (SCC), incluyendo keratoacanthoma, ocurrió en 7% de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib y el 19% de los pacientes que recibieron el dabrafenib como agente único. Un nuevo melanoma primario se desarrolló en un 2% de los pacientes que recibieron dabrafenib como agente único y en ninguno de los 55 pacientes que recibieron la en combinación con dabrafenib +trametinib. Se deben realizar evaluaciones dermatológicas antes de la iniciación del dabrafenib como agente único o en combinación con trametinib, cada 2 meses durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento. No se requieren modificaciones de las dosis en pacientes que desarrollen nuevas enfermedades malignas cutáneas primarias. El dabrafenib puede promover el crecimiento y desarrollo de tumores malignos con la activación de RAS a través de mutaciones u otros mecanismos. En los pacientes tratados con dabrafenib en combinación con trametinib se identificaron cuatro casos de neoplasias no cutáneas:adenocarcinoma de páncreas mutación positiva KRAS (n = 1), carcinoma colorrectal recurrente mutación positiva NRAS (n = 1), carcinoma de cabeza y cuello (n = 1), y glioblastoma (n = 1). Se deben controlar de cerca a los pacientes que reciben la combinación en busca de signos o síntomas de neoplasias no cutáneas. Suspender definitivamente el dabrafenib en casos de neoplasias no cutáneas mutación positiva RAS. Si se utiliza en combinación con trametinib, no se requiere ninguna modificación de la dosis de trametinib para los pacientes que desarrollan neoplasias no cutáneas. Experimentos "in vitro" han demostrado la activación paradójica de la señalización de la quinasa MAP y el aumento de la proliferación celular de células de tipo salvaje BRAF que están expuestos a los inhibidores del BRAF. Confirmar la evidencia de BRAF V600E o el estado de la mutación V600K antes de la iniciación de dabrafenib como agente único o en combinación con el trametinib.
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Las hemorragias, incluyendo hemorragias mayores definidas como hemorragias sintomáticas en un área crítica u órgano, pueden ocurrir cuando se usa el dabrafenib en combinación con dabrafenib + trametinib. El tratamiento con dabrafenib en combinación con trametinib resultó en un aumento de la incidencia y la gravedad de los eventos hemorrágicos: 16% (9/55) de los pacientes tratados con dabrafenib en combinación con trametinib en comparación con el 2% (1/53) de los pacientes tratado con dabrafenib como agente único. Suspender definitivamente el tratamiento con dabrafenib y trametinib para todos eventos hemorrágicos de grado 4 y para cualquier evento hemorrágico de grado 3 que no mejore. Suspender el dabrafenib en caso de hemorragias de grado 3 y si mejora, reanudar con una dosis más baja. Retener el trametinib un máximo de 3 semanas para eventos hemorrágicos de grado 3 y si mejora, reanudar con una dosis más baja.
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Puede ocurrir un tromboembolismo venoso cuando se utiliza dabrafenib con combinación con trametinib. El tratamiento con dabrafenib en combinación con trametinib resultó en un aumento de la incidencia de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (PE) hasta en el 7% de los pacientes tratados con dabrafenib en combinación con trametinib en comparación con ninguno de los 53 pacientes tratados con dabrafenib como agente único. La embolia pulmonar fue fatal en el 2% de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib. Se debe asesorar a los pacientes para que busquen inmediatamente atención médica si presentan síntomas de TVP o EP, tales como falta de aliento, dolor en el pecho o el brazo o la inflamación de las piernas. Suspender definitivamente dabrafenib y trametinib en caso de embolia pulmonar con peligro para la vida. Retener trametinib y continuar dabrafenib a la misma dosis para la TVP o EP sin complicaciones; si mejora dentro de 3 semanas, trametinib puede reanudarse a una dosis más baja. Puede ocurrir miocardiopatía cuando se utiliza el dabrafenib en combinación con trametinib. Se desarrolló miocardiopatía en un 8% de los pacientes tratados con dabrafenib en combinación con trametinib y en ninguno de los pacientes tratados con dabrafenib como agente único. El tiempo medio de aparición de la miocardiopatía en pacientes tratados con dabrafenib en combinación con trametinib fue de 86 días. El desarrollo de miocardiopatía se resolvió con la reducción o interrupción de la dosis de trametinib. Se recomienda evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por ecocardiografía o ventriculografia isotópica (MUGA scan) antes de la iniciación de dabrafenib en combinación con trametinib, un mes después del inicio, y luego a intervalos de 2 a 3 meses durante el tratamiento con la combinación. Interrumpir el tratamiento con trametinib y continuar dabrafenib a la misma dosis si el valor absoluto de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuye en 10% de los valores de pretratamiento y es menor que el límite inferior de la normalidad. En el caso de miocardiopatía sintomática o persistente, disfunción asintomática del VI que no se resuelve en 4 semanas, suspender de forma permanente trametinib y retener dabrafenib. Reanudar dabrafenib al mismo nivel de dosis tras la recuperación de la función cardíaca. Se han notificado reacciones oftalmológicas, incluyendo uveitis e iritis. Se debe monitorizar a los pacientes de manera rutinaria durante el tratamiento, para detectar signos y síntomas oculares (del tipo, cambios en la visión, fotofobia y dolor ocular). Pueden ocurrir desprendimientos del epitelio pigmentario de la retina (DEPR) cuando se utiliza el dabrafenib en combinación con trametinib y con trametinib como agente único. Los desprendimientos de retina que resultan del tratamiento con trametinib son a menudo bilaterales y multifocales y se producen en la región macular de la retina. El desprendimientos del epitelio pigmentario de la retina se produjo en 2% de los pacientes tratados con dabrafenib en combinación con trametinib Se recomienda realizar una evaluación oftalmológica en cualquier momento en que un paciente reporte alteraciones visuales y comparar con la línea de base, si está disponible. Si el dabrafenib se utiliza en combinación con trametinib, no modificar la dosis de dabrafenib. Interrumpir el trametinib si se diagnostican desprendimientos del epitelio pigmentario de la retina. Si la resolución del DEPR está documentado en la repetición de la evaluación oftalmológica dentro de 3 semanas, reanudar trametinib a un nivel de dosis más baja discontinuar el trametinib si no mejora después de 3 semanas. La uveítis (incluyendo iritis) se produjo en 1% de los pacientes tratados con dabrafenib como agente único y la uveítis ocurrido en 1% de los pacientes tratados con dabrafenib en combinación con trametinib. El tratamiento sintomático empleado a en los ensayos clínicos incluyó gotas oftálmicas con esteroides y midriásicos. Controlar a los pacientes en busca de signos visuales y síntomas de la uveítis (por ejemplo, cambios en la visión, fotofobia, dolor ocular). Si se diagnostica, interrumpir el dabrafenib durante 6 semanas hasta uveítis/iritis se resuelva a Grado 0-1. Si dabrafenib se utiliza en combinación con trametinib, no modifique la dosis de trametinib. El 1 % de los pacientes de los ensayos clínicos presentaron eventos febriles graves no infecciosos, identificados como fiebre acompañada de escalofríos graves, deshidratación, hipotensión y/o insuficiencia renal aguda de origen pre-renal en sujetos con una función renal basal normal. El inicio de estos eventos febriles graves no infecciosos se produjo principalmente durante el primer mes de tratamiento. Los pacientes con eventos febriles graves no infecciosos respondieron bien a las reducciones y/o interrupciones de dosis y a los cuidados complementarios. La incidencia de la fiebre (grave y no grave) fue del 28% en los pacientes tratados con dabrafenib y el 10% en los pacientes tratados con dacarbazina. En los pacientes tratados con dabrafenib, el tiempo medio de aparición de la fiebre inicial (cualquier gravedad) fue de 11 días (rango: 1-202 días) y la duración de la fiebre fue de 3 días (rango: 1-129 días). Reacciones febriles graves y fiebre complicada por hipotensión, rigidez o escalofríos ocurrieron en el 3,7% (7/187) de los pacientes tratados con dabrafenib y en ninguno de los 59 pacientes tratados con dacarbazina. En el caso de la combinación dabrafenib con trametinib la incidencia de la fiebre (grave y no grave) fue del 71% de los pacientes tratados con la combinación y el 26% de los pacientes tratados con dabrafenib como agente único. En el 25% (14/55) de los pacientes tratados con dabrafenib en combinación con trametinib se observaron reacciones febriles con hipotensión, rigores o escalofrío en comparación con el 2% (1/53) de los pacientes tratados con dabrafenib como un solo agente. En los pacientes tratados con dabrafenib en combinación con trametinib, el tiempo medio de aparición de la fiebre inicial fue de 30 días en comparación con los 19 días en pacientes tratados con dabrafenib como agente único; la duración media de la fiebre fue de 6 días con la combinación en comparación con 4 días con dabrafenib como agente único. El tratamiento con dabrafenib se debe interrumpir si la temperatura del pacientes es > 38.5º C. Se debe examinar a los pacientes en busca de signos y sintomas de infeccion. El tratamiento con dabrafenib se puede reiniciar cuando la fiebre remita mediante el uso profilactico adecuado de antiinflamatorios no esteroideos o paracetamol. Si la fiebre se asocia con otros signos o sintomas graves, se debe reinciar el tratamiento con dabrafenib a una dosis reducida una vez que la fiebre remita y segun la clinica del paciente. Puede producirse una toxicidad grave de la piel cuando se utiliza dabrafenib en combinación con trametinib y también con trametinib como agente único. El dabrafenib en combinación con trametinib ocasionó una toxicidad severa de la piel e infecciones secundarias de la piel que requirieron en hospitalización en 2,5% (5/202) de los pacientes tratados con la combinación. Interrumpir el dabrafenib y trametinib si se utilizan en combinación, en caso de una toxicidad intolerable o severa de la piel. Ambos, dabrafenib y trametinib pueden reanudarse con dosis más bajas en aquellos pacientes que se recuperen de la toxicidad de la piel dentro de 3 semanas. Puede presentarse hiperglucemia cuando dabrafenib se administra como un agente único o cuando se utiliza en combinación con trametinib.
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El dabrafenib
se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo
eficaz durante el tratamiento y durante las 4 semanas siguientes a la
suspensión del mismo. Además, el dabrafenib puede disminuir
la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo que se debe utilizar
otro método anticonceptivo alternativo. En los animales de laboratorio, se ha observado que el dabrafenib puede afectar a la fertilidad de machos y hembras debido a mo un efecto adverso sobre los órganos reproductores masculinos y femeninos. Se debe informar a los pacientes masculinos del posible riesgo de deterioro de la espermatogénesis, deterioro que puede ser irreversible.
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INTERACCIONES Los estudios "in vitro" muestras que el dabrafenib es un sustrato de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C8 mientras que el hidroxi-dabrafenib y el desmetil-dabrafenib son sutratos de la CYP3A4. La coadministration de 75 mg de dabrafenib dos veces al día y de ketoconazol 400 mg una vez al día durante 4 días aumentó el AUC del dabrafenib en un 71%, el del hidroxi-dabrafenib en un 82%, y el del desmetil-dabrafenib en un 68%. Igualmente, la coadministración de 75 mg de dabrafenib dos veces al día y de gemfibrozil 600 mg dos veces al días durante 4 días aumentó el AUC del dabrafenib en un 47%, sin cambios en los AUCs de los metabolitos. Además el dabrafenib es un sustrato de la glicoproteína P humana (P-gp) y de la proteina de resistencia del cancer de mama. Los resultados de los estudios "in vitro" indican que el dabrafenib es un inductor de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2B6 mediante la activación del receptor X de pregnano (PXR) y del receptor constitutivo del androstane (CAR) El dabrafenib también pueden inducir las enzimas CYP2C a través del mismo mecanismo. La coadministration de dabrafenib 150 mg dos veces al día durante 15 días con una dosis única de 3 mg de midazolam (un sustrato de CYP3A4) redujo el AUC del midazolam en el 74%. La coadministration of dabrafenib 150 mg dos veces al día durante 15 días con una dosis única de 15 mg de warfarina disminuyó el AUC de la S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) en un 37% y el AUC de la R-warfarina (un sustrato de CYP3A4/CYP1A2 ) en un 33%. El dabrafenib
es un inhibidor "in vitro" del polipéptido transportador
de aniones orgánicos humanos (OATP 1B1 La solubilidad de dabrafenib es pH dependiente con disminuciones de la solubilidad cuanto mayor sea el pH. Los medicamentos como los inhibidores de la bomba de protones, que inhiben la secrección gástrica elevando el pH gástrico, pueden disminuir la solubilidad de dabrafenib y reducir su biodisponibilidad. No se ha llevado a cabo ningún ensayo clínico para evaluar el efecto del pH en la farmacocinética de dabrafenib. Debido al riesgo teórico de que los agentes que elevan el pH puedan disminuir la biodisponibilidad oral y la exposición a dabrafenib, se debe evitar en la medida de lo posible el uso de medicamentos que aumenten el pH gástrico durante el tratamiento con dabrafenib.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas del dabrafenib han sido identificadas a partir de los datos procedentes de cinco estudios clinicos en monoterapia que e incluyen 578 pacientes con melanoma. Las reacciones adversas más frecuentes (>15 %) notificadas con dabrafenib fueron, hiperqueratosis, cefalea, pirexia, artralgia, fatiga, nausea, papiloma, alopecia, erupcion cutanea y vomitos. Otras reacciones adversas, clasificadas por sistemas y frecuencias incluyen:
En el 9 % de los pacientes tratados con dabrafenib aparecieron casos de carcinoma cutáneo de células escamosas (incluyendo aquellos clasificados como queratoacantomas o subtipos mixtos de queratoacantomas). El 96 % de los pacientes que desarrollaron carcinoma cutáneo de células escamosas continuaron el tratamiendo sin modificaciones de la pauta posológica. Además, se han observado casos de neoplasias malignas en pacientes trados con dabrafenib, provocados por mutaciones RAS. Se debe monitorizar a los pacientes en función de la clínica. |
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No se dispone de información sobre sobredosis de dabrafenib. Dado que este fármaco se une fuertemente a las proteínas del plasma, no parece que la hemodiálisis sea un tratamiento efectivo en el caso de sobredosis.
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PRESENTACION TAFINLAR dabrafenib caps. 50 mg y 75 mg
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 1 de Marzo de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  |
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Tratamiento
en monoterapia de pacientes con melanoma no resecable o metastásico
con mutación BRAF V600E o V600K: