|
|
 |
DESCRIPCION El vemurafenib es una molécula de bajo peso molecular, inhibidor de la de la serina-treonina quinasa BRAF que se administra por vía oral. Las mutaciones en el gen BRAF, las cuales sustituyen el aminoácido valina en la posición 600, dan lugar a la activación de las proteínas B-RAF, las cuales actúan promoviendo la proliferación celular en ausencia de los factores de crecimiento que normalmente son requeridos para la proliferación. Mecanismo de acción: el gen BRAF codifica una proteina B-RAF que participa en el envio de señales en las células y en el crecimiento de estas. Esta proteína es parte de una vía de señalización conocida como la vía RAS/MAPK, que controla varias funciones celulares importantes. En concreto, la vía RAS/MAPK regula el crecimiento y la proliferación de las células, el proceso por el cual las células maduran para llevar a cabo funciones específicas (diferenciación), el movimiento celular (migración), y la autodestrucción de las células (apoptosis). La señalización química a través de esta vía es esencial para el desarrollo normal antes del nacimiento. El gen BRAF pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes. Cuando mutan los oncogenes tienen el potencial de causar que las células normales se vuelvan cancerosas. Se conocen muchas mutaciones de este gen que producen diversos tipos de proteínas B-RAF que intervienen en el crecimiento y diseminación de las células cancerosas. En particular la mutación en la que el aminoácido valina es remplazado por el ácido glutámico en la posición 600 (conocida como mutación V600K) conduce a la proteina B-RAF, una enzima con actividad serina-treonina quinasa. El vemurafenib inhibe la actividad de esta enzima mutada que está presente en el 97% de los melanomas. Igualmente, el vemurafenib inhibe la actividad de la B-RAF mutada en V600F (sustitución de la valina en posición 600 por una lisina) mutación responsable del 5.6% de los melanomas. Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos del vemurafenib se determinaron a partir de los datos obtenidos en un ensayo de fase I y en ensayos fase III (20 pacientes tras 15 días de administración de dosis de 960 mg dos veces al día y 204 pacientes en el estado estacionario día 22), así como del conjunto de los datos de 458 pacientes. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de 240 mg de vemurafenib. El vemurafenib en dosis de 960 mg dos veces al día alcanza las máximas concentraciones en sangre en aproximadamente 4 horas, si bien con una alta variabilidad entre pacientes. El AUC0-8h y la Cmax en el día 1 fueron 22,1 ± 12,7 µg·h/mL y 4,1 ± 2,3 µg/mL respectivamente. Tras la administración multiple de dos dosis diarias de vemurafenib se produjo acumulación. La relación día 15/día 1 fue de 15 a 17 veces la AUC, y de 13 a 14 veces la Cmax, obteniendo una AUC0-8h y una Cmax de 380,2 ± 143,6 µg·h/mL y 56,7 ± 21,8 µg/mL, respectivamente en el estado estacionario. Actualmente, se desconoce el efecto de la comida en la absorción de vemurafenib. La variabilidad en la absorción del vemurafenib puede ser debida a las diferencias en el contenido del fluido gastrointestinal, volumen, pH, motilidad y tiempo de transición y composición de la bilis. En el estado estacionario, la exposición media de vemurafenib en plasma es estable durante el intervalo de 24 horas El volumen de distribución aparente del vemurafenib en los pacientes con melanoma metastático se estimó en 91 L (con un 64,8% de variabilidad entre pacientes). "In vitro", la unión del vemurafenib a las proteínas plasmáticas humanas es muy alta (> 99%). La principal enzima responsable del metabolismo del vemurafenib "in vitro" es la CYP3A4. Aunque el componente predominante en plasma (95%) fue el compuesto original, también fueron identificados metabolitos de conjugación (glucuronización y glicosilación) en humanos. Aunque el metabolismo parece que no produce una cantidad relevante de metabolitos en plasma, no se puede excluir la importancia del metabolismo por excreción. El aclaramiento aparente de vemurafenib en pacientes con melanoma metastático se estimó en 29,3 L/día (con un 31,9% de variabilidad entre pacientes). La semivida de eliminación es de unas 51.6 horas, recuperándose una media del 95% de la dosis dentro de los 18 días siguientes. La mayoría del material relacionado con vemurafenib (94%) se recuperó en heces, y < 1% en la orina. Sin embargo, debido a que no se conoce la biodisponibilidad absoluta, no hay certeza acerca de la importancia que puede tener la excreción renal y hepática del aclaramiento del componente original de vemurafenib. El vemurafenib es un sustrato e un inhibidor in vitro de P-gp. El aclaramiento aparente (CL/F) es un 17% mayor y que el volumen de distribución aparente (V/F) es un 48% mayor en hombres que en mujeres. Sin embargo, las diferencias en la exposición no son lo suficientemente grandes como para justificar un ajuste de dosis en función del tamaño corporal o sexo. La insuficiencia renal leve y moderada no influyó en el aclaramiento aparente de vemurafenib (aclaramiento de creatinina > 40 ml /min). No hay datos en pacientes con insuficiencia renal grave. Aunque la mayor parte de vemurafenib se elimina por vía hepática, los datos son insuficientes para determinar el efecto de la insuficiencia hepática a nivel metabólico y excretor sobre la farmacocinética del vemurafenib Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis con vemurafenib. La toxicidad del vemura-fenib ha sido evaluada en ratas, perros y conejos. Los estudios de toxicidad a dosis repetidas, identificaron el hígado y la médula ósea como órganos diana en el perro. En el ensayo llevado a cabo en perros durante 13 semanas, se observaron efectos tóxicos reversibles en el hígado (necrosis hepatocelular y degeneración hepática) con exposiciones por debajo de las previstas en la práctica clínica. En un ensayo en perros de 39 semanas con dos administraciones/día, que finalizó prematuramente, se detectó necrosis focal de la médula ósea en un perro, con exposiciones similares a las previstas en la práctica clínica. En un estudio citotóxico "in vitro" de medula ósea, se observó una ligera citotoxicidad en algunas de las poblaciones celulares linfo-hematopoyéticas de ratas, perros y humanos, a concentraciones clínicamente relevantes. En cultivos de fibroblastos murinos tras radiación UVA, el vemurafenib demostró ser fototóxico "in vitro", pero no en un estudio "in vivo" en ratas a dosis de hasta 450 mg/kg/día (con niveles inferiores a las exposiciones clínicas previstas. No se han realizado estudios específicos con vemurafenib en animales para evaluar su efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, en los estudios de dosis repetidas, no se recogieron hallazgos histopatológicos en los órganos reproductores de los machos o de las hembras, en ratas y en perros en dosis de hasta 450 mg/kg/día (con niveles inferiores a las exposiciones clínicas previstas. No se ha observado teratogenicidad en estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos a dosis de hasta 250 mg/kg/día y 450 mg/kg/día, respectivamente. Sin embargo, las exposiciones en los estudios de desarrollo embriofetal estuvieron por debajo de los niveles clínicos y es por tanto difícil definir en que medida estos resultados pueden ser extrapolados a humanos. Por lo tanto, no se puede excluir un efecto de vemurafenib en el feto. No se han realizado estudios sobre el desarrollo pre- y post-natal. No se detectaron signos de genotoxicidad en los ensayos "in vitro" (mutación bacteriana [test de AMES], aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) ni en los test in "vivo" en micronúcleos de la médula ósea de ratas realizado con vemurafenib.
|
||||||||||||||||||||||||||||
INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Antes de comenzar el tratamiento con vemurafenib, los pacientes deben haber confirmado, por un test validado, la mutación positiva V600 de BRAF en el tumor. En los ensayos clínicos fase II y fase III, los pacientes elegibles se identificaron utilizando un ensayo de detección de la reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real (Test de Cobas® 4800 para la mutación BRAF V600) Administración oral:
Para controlar las reacciones adversas o la prolongación del intervalo QTc puede ser necesario una reducción de la dosis, una interrupción temporal y/o la interrupción permanente del tratamiento, según se indica seguidamente: |
|
||||||||||||||||||||||||||||
 |
Reacción adversa de Grado 1 o Grado 2 (tolerable): Mantener vemurafenib a una dosis de 960 mg dos veces al día Reacción de Grado 2 (intolerableo) o de Grado 3: 1ª Aparición de cualquier reacción adversa de grado 2 o 3: Interrumpir temporalmente el tratamiento hasta el grado 0 – 1. Reanudar la dosis a 720 mg dos veces al día (o 480 mg dos veces al día si la dosis ya ha sido disminuida) Reacción de Grado 4: 1ª Aparición de cualquier reacción adversa de grado 4: Interrumpir de forma permanente o temporalmente el tratamiento con vemurafenib hasta el grado 0 – 1. Reducir la dosis a 480 mg dos veces al día (o interrumpir de forma permanente si la dosis ya ha sido disminuida a 480 mg dos veces al día). Igualmente, para controlar la prolongación del intervalo QTc puede ser necesario una reducción de la dosis, una interrupción temporal y/o la interrupción permanente del tratamiento, según se indica seguidamente:
No se recomienda el ajuste de la posología por debajo de una dosis de 480 mg dos veces al día. En el caso de que el paciente desarrolle un carcinoma cutáneo de células escamosas (CCEc), se recomienda continuar el tratamiento sin modificar la dosis de vemurafenib.
|
||||||||||||||||||||||||||||
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El vemurafenib está contraindicado en personas con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad asociadas con vemurafenib incluyendo anafilaxia. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden incluir el síndrome de Stevens-Johnson, rash generalizado, eritema o hipotensión. En los pacientes que experimenten reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir permanente el tratamiento con vemurafenib. Se ha observado una mayor incidencia de carcinomas cutáneos de células escamosas, querato-acantomas, y melanomas en los pacientes tratados con vemurafenib. La incidencia de carcinomas cutáneos de células escamosas (CUSCC) y queratoacantomas en el grupo tratado con vemurafenib fue del 24% en comparación con < 1% en el grupo tratado con dacarbazina. El tiempo medio hasta la aparición de un CUSCC fue de 7 a 8 semanas. Alguno de los posibles factores de riesgo asociados con los CUSCC observados en los estudios clínicos incluyen la edad (= 65 años), un cáncer de piel anterior y la exposición crónica al sol. Igualmente, se produjo un melanoma maligno primario en el 2.1% (7/336) de los pacientes tratados con vemurafenib en comparación con ninguno en los pacientes que recibieron dacarbazina. Se deben practicar evaluaciones dermatológicas antes de iniciar el tratamiento y cada 2 meses durante el tratamiento. Manejar las lesiones sospechosas en la piel con su escisión y evaluación dermatopatológica. Considerar la super-visión dermatológica durante 6 meses después de la discontinuación de vemurafenib. Pueden ocurrir carcinomas no cutáneos de células escamosas (SCC) en la cabeza y el cuello en pacientes tratados con vemurafenib. Los pacientes se deben controlar estrechamente para detectar signos o síntomas de un nuevo SCC no cutáneo. Adicionalmente, teniendo en cuenta su mecanismo de acción, el vemurafenib puede promover tumores malignos asociados con la activación de RAS a través de mutaciones u otros mecanismos (p.ej. la promoción de tumores de melanoma BRAF de tipo salvaje). Los pacientes tratados con vemorafenib se deben controlar estrechamente en busca de signos o síntomas de otras enfermedades malignas. Experimentos "in vitro" han demostrado la activación paradójica de la vía de señalización MAPK y un aumento de la proliferación celular en las células BRAFde tipo salvaje expuestas a los inhibidores de BRAF. Se debe confirmar la evidencia de una mutación BRAF V600E mutación en muestras del tumor antes de la iniciación del tratamiento con vemurafenib. Pueden ocurrir reacciones dermatológicas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica en pacientes tratados con vemurafenib. Discontinuar permanentemente este tratamiento en pacientes que experimentan una reacción dermatológica severa. Se ha descrito una prolongación del intervalo QT dependiente de la concentración en pacientes con melanoma metastásico mutación BRAF V600E positiva previamente tratados. La prolongación del intervalo QT puede conducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo Torsade de Pointes. No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con anomalías de electrolitos, QTc > 500 ms, síndrome de QT largo , o en pacientes que están tomando medicamentos que prolongan el intervalo QT. Antes y después del inicio del tratamiento o después de la modificación de la dosis de vemurafenib debido a una prolongación del intervalo QTc, llevar a cabo un ECG y valorar los electrolitos (incluyendo potasio , magnesio y calcio). También después de 15 días, al mes durante los primeros 3 meses, y luego cada 3 meses a partir de entonces o con mayor frecuencia si estuviera clínicamente indicado. Retener el vemurafenib en pacientes que desarrollen QT c > 500 ms (grado 3). Después de la recuperación de QTc = 500 ms (Grado = 2), reiniciar a una dosis reducida. Suspender permanentemente suspender el tratamiento si el intervalo QTc permanece > 500 ms y si hay un aumento de > 60 ms sobre los valores previos al tratamiento después de controlar los factores de riesgo cardíaco de prolongación del intervalo QT (por ejemplo, alteraciones electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva y bradiarritmias). Puede ocurrir una lesión hepática que conduzca a una insuficiencia hepática funcional, incluyendo coagulopatía u otra disfunción de órganos. Monitorizear las transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina y antes de iniciar el tratamiento y mensualmente durante el tratamiento, o cuando esté clínicamente indicado. Puede ser necesaria una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.La seguridad y eficacia del vemurafenib en combinación con ipilimumab no se han establecido En un ensayo de búsqueda de dosis, se produjeron aumentos en las transaminasas y la bilirrubina de grado 3 en la mayoría de los pacientes que recibieron concurrentemente ipilimumab (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg BID o 720 mg dos veces) Se ha observado fotosensibilidad leve a grave en pacientes tratados con vemurafenib. Aconsejar a los pacientes que eviten la exposición al sol, que lleven ropa protectora y utilicen una proteción solar de un amplio espectro UVA / UVB y bálsamo para los labios (SPF = 30) cuando estén al aire libre. Pueden ocurrir uveitis visión borrosa y fotofobia ocurrir en pacientes tratados con vemurafenib. La uveitis se observó en 2,1% (7/336) de estos pacientes en comparación con ninguno de los pacientes en el grupo de dacarbazina. Puede ser necesario el tratamiento con gotas oftálmicas a base de esteroides y midriáticos para gestionar la uveítis. Controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de la uveítis. Se han descrito reacciones de sensibilización a la radiación, en algunos casos graves, implicando lesiones cutáneas y viscerales órganos en pacientes tratados con radiación antes, durante, o después de un tratamiento con vemurafenib.Vigilar estrechamente a los pacientes cuando el vemurafenib se administra concomitantemente o secuencialmente con radiación.
|
|||||||||||||||||||||||||||||
 |
El vemurafenib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No hay datos relacionados con el uso de vemurafenib en mujeres embarazadas. No se ha demostrado evidencia de teratogenicidad del vemurafenib en embriones/fetos de rata o conejos. En estudios en animales, se observó que vemurafenib atraviesa la placenta. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con vemurafenib y durante un período de al menos 6 meses después del mismo. El vemurafenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. No se debe administrar el vemurafenib a mujeres embarazadas a no ser que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto Se desconoce si vemurafenib se secreta en la leche materna No se puede excluir la existencia de riesgo para los recién nacidos y los lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o el tratamiento con vemurafenib tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. No se han realizado estudios específicos con vemurafenib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, en un estudio de dosis repetidas en ratas y perros, no se observaron hallazgos histopatológicos en los órganos reproductores.
|
||||||||||||||||||||||||||||
INTERACCIONES Cuando se administró de forma conjunta una dosis única de cafeína después de la administración de dosis repetidas de vemurafenib durante 15 días se observó la inhibición de la isoenzima CYP1A2. Esto dio como resultado un incremento medio de 2,5 veces (el máximo fue de 10 veces) de los niveles plasmáticos de cafeína tras el tratamiento con vemurafenib. El vemurafenib puede incrementar los niveles plasmáticos de sustancias que se metabolizan predominan-temente por la CYP1A2 y se debe considerar un ajuste de la dosis. Cuando se administró de forma conjunta una dosis única de midazolam tras la administración repetida de vemurafenib durante 15 días se observó una inducción de la CYP3A4. Esto dio como resultado una disminución media del 32% (con un máximo de hasta un 80%) de los niveles plasmáticos de midazolam tras el tratamiento con vemurafenib. El vemurafenib puede disminuir los niveles plásmaticos de sustancias que se metabolizan predominantemente por CYP3A4. Por lo tanto, la eficacia de los anticonceptivos orales que se metabolizan vía CYP3A4 y que se utilicen de forma concomitante con vemurafenib podría verse disminuida. Se debe considerar un ajuste de dosis para los sustratos de CYP3A4 con estrecha ventana terapéutica. Se ha observado in vitro una inducción leve del CYP2B6 por el vemurafenib a una concentración de vemurafenib de 10 µM. Se desconoce actualmente si vemurafenib a niveles de plasmáticos de 100 µM observados en los pacientes en estado estacionario (aproximadamente 50 µg/ml) podría disminuir las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP2B6 administrados concomitantemente, tales como bupropion. Algunos pacientes mostraron un aumento en los niveles de warfarina (una media de un 20%) cuando se administró de forma conjunta una dosis única de warfarina tras la administración repetida de vemurafenib durante 15 días. Debe tenerse precaución cuando se administra de forma conjunta vemurafenib y warfarina (CYP2C9) en pacientes con melanoma. Debido a la larga semivida de vemurafenib, el efecto inhibitorio completo de vemurafenib sobre un medicamento concomitante podría no ser observado antes de los ocho primeros días de tratamiento con vemurafenib. Tras la finalización del tratamiento con vemurafenib, puede ser necesario un periodo de lavado de 8 días para evitar interacciones con el tratamiento posterior Estudios "in vitro" han demostrado que el vemurafenib es un inhibidor del transportador (P-gp). Se desconoce la relevancia clínica de esta información. No se puede excluir que vemurafenib pueda aumentar los niveles plasmáticos de otros medicamentos transportados por P-gp. Actualmente se desconoce el posible efecto del vemurafenib sobre otros transportadores (ej., BCRP). Estudios in vitro han demostrado que vemurafenib es un sustrato del trasportador, P-gp. Se desconocen los efectos de los inductores e inhibidores del P-gp sobre los niveles de vemurafenib. No se puede excluir que la farmacocinética de vemurafenib pueda verse afectada por los medicamentos que inhiben o influyen sobre P-gp (ej. verapamilo, claritromicina, ciclosporina, ritonavir, quinidina, dronedarona, amiodarona, itraconazol, ranolazina) Estudios "in vitro" sugieren que el metabolismo por la CYP3A4 y la glucuronidación son responsables del metabolismo de vemurafenib. Parece ser que la excreción biliar es otra importante vía de eliminación. No existen datos clínicos disponibles que muestren la actividad de inducción o inhibición fuerte del CYP3A4 y/o la actividad de las proteínas trasportadoras sobre los niveles de vemurafenib. Sin embargo, el vemurafenib se debe utilizar con precaución en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4, de la glucoronidación, y/o de las proteínas trasportadoras (ej., ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, atazanavir). La administración concomitante de inductores potentes del P-gp, de la la glucoronidación, y/o del CYP3A4 (ej. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina o hierba se San Juan (hypericum perforatum) puede dar lugar a niveles sub-óptimos de vemurafenib y debería ser evitada. . |
|||||||||||||||||||||||||||||
REACCIONES ADVERSAS Algunas de las reacciones adversas más graves se han revisado en el apartado "Precauciones"
En esta sección se describen las reacciones adversas identificadas a partir de los estudios clínicos, un estudio aleatorizado en 675 pacientes sin tratamiento previo con melanoma no resecable o metastásico que recibieron vemurafenib en dosis de 960 mg por vía oral dos veces al día o dacarbazina 1000 mg/m² por vía intravenosa cada 3 semanas. En un segundo estudio 132 pacientes con melanoma metastásico y fracaso de al menos un tratamiento sistémico previo recibieron tratamiento con vemurafenib. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado en pacientes tratados con vemurafenib fueron artralgias , erupción cutánea, alopecia, fatiga, reacciones de fotosensibilidad, náuseas, y papiloma cutáneo. Las reacciones adversas de grado 3 más comunes (= 5%) fueron CUSCC y erupción cutánea. La incidencia de reacciones de grado 4 fue del 4% en ambos estudios. Clasificadas por órganos y sistemas como muy frecuentes (= 1/10) frecuentes (= 1/100 a < 1/10) poco frecuentes (= 1/1,000 a < 1/100) las reacciones adversas observadas fueron:
|
|||||||||||||||||||||||||||||
 |
No existe un antídoto específico para tratar la sobredosis de vemurafenib. Los pacientes que sufran reacciones adversas deben recibir el tratamiento sintomático apropiado. No se han observado casos de sobredosis con vemurafenib en los ensayos clínicos. En caso de sospecha de sobredosis, debe suspenderse el tratamiento con vemurafenib e iniciar los cuidados de soporte.
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
PRESENTACION ZELBORAF, comp 240 mg |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
REFERENCIAS
|
|||||||||||||||||||||||||||||
|
Monografía
creada el 31 de marzo de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 |
|||||||||||||||||||||||||||||
 |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|
Tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAF V600 positiva