DESCRIPCION

El alectinib es un inhibidor de la quinasa indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer anaplásico de pulmón de células no pequeñas linfoma quinasa (ALK)-positivo con metástasis que han progresado durante el tratamiento con crizotinib o son intolerantes a este fármaco.

Mecanismo de acción: el alectinib es un inhibidor de la tirosina kinasa dirigida contra a ALK y RET. En estudios in vitro el alectinib inhibe la fosforilación de ALKy la activación mediada por ALK de las proteínas de señalización STAT3 y AKT, disminuyendo la viabilidad celular tumoral en múltiples líneas celulares que albergan fusiones, amplificaciones, o la activación de mutaciones de ALK. El principal metabolito activo del alectinib, M4, muestra in vitro una potencia y actividad similar al producto original.

Tanto el alectinib como su metabolito M4 han demostrado actividad " in vitro" y "in vivo" contra varias formas mutantes de la enzima ALK, incluyendo algunas mutaciones identificadas en tumores de pulmón de células no pequeñas en pacientes que han progresado con el crizotinib.

En modelos de ratones implantados con tumores que llevan fusiones ALK, la administración de alectinib dio como resultado una actividad antitumoral y una supervivencia prolongada, incluso en modelos de ratones implantados por vía intracraneal.

Farmacocinética: la farmacocinética del alectinib y de su principal metabolito activo M4 se han caracterizado en los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) ALK-positivos y en sujetos sanos.

En pacientes , el valor medio de las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario (Cmax, ss) es de 665 ng/ml para el alectinib y de 246 ng/ml (45%) para el M4. El área bajo la curva de 0 a 12 horas (AUC0-12 h, SS) para alectinib es de 7430 ng * h/ml y de 2810 ng * h/ml para el M4. La fármacocinética del alectinib es lineal dentro del intervalo de dosis de 460 mg a 900 mg administradas con los alimentos. Tanto el alectinib como el M4 alcanzaron concentraciones en estado estacionario al cabo de 7 días. La acumulación media es de aproxima-damente 6 veces tanto para alectinib como para el M4.

El volumen aparente de distribución es de 4.016 l para el alectinib y 10,093 L para el M4. Tanto el alectinib como su metabolito se unen extensamenta (más del 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, independientemente de la concentración del fármaco.

Las concentraciones de alectinib en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con CPCNP ALK-positivo son aproximadamente iguales a las concentraciones libres en el plasma.

Estudios "in vitro" sugieren que el alectinib no es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), pero su metabolito activo si que lo es. Ninguno de los dos compuestos, Alectinib y M4, son sustratos de la proteína de resistencia del cáncer de mama ni de los polipéptidos transportadores de aniones OATP1B1, o OATP1B3.

El alectinib es metabolizada por la isoenzima CYP3A4 a su principal metabolito activo M4. El alectinib y el M4 son los principales restos circulantes en plasma, constituyendop el 76% de la radiactividad total.

El noventa y ocho por ciento de la radiactividad se excreta en las heces después de la administración oral de una sola dosis radiomarcada de alectinib con la comida. Ochenta y cuatro por ciento de la dosis se excreta en las heces como alectinib sin cambios y 6% de la dosis se excreta como M4. La excreción de radiactividad en la orina es de menos de 0,5% de la dosis administrada de radiomarcado alectinib.

No se han realizado estudios en animales para evaluar el efecto del alectinib sobre la fertilidad. No se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductores masculinos y femeninos en los estudios generales toxicida realizados en ratas y monos.

En un estudio preliminar de toxicidad lembriofetal la administración de alectinib a conejos por sonda oral durante el período de organogénesis dio lugar a aborto o a la mortalidad completa embriofetal con dosis tóxicas para la madre de 27 mg/kg/día (aproximadamente 2,9 veces la dosis en humanos tratados con alectinib 600 mg BID ) en tres de las seis conejas embarazadas. Los tres conejas embarazadas restantes de este grupo mostraron pocos fetos vivos, disminución del peso del feto y de la placenta, y una arteria sucllavia retroesofágica.

En un estudio de desarrollo embrionario y fetal preliminar de rata, la administración de alectinib durante la organogénesis tuvo como resultado la pérdida completa de la camada en todas las ratas embarazadas con la dosis de 27 mg / kg / día (aproximadamente 4,5 veces superior la dosis estimada en los seres humanos tratados con 600 mg alectinib). Las dosis mayores o iguales a 9 mg/kg/día dieron lugar a toxicidad materna, así como toxicidad del desarrollo incluyendo disminución del peso fetal, dilatación de las pupilas, y del ureter, ventrículos pequeños con la pared delgada, y reducción del número de vértebras sacras y caudales.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes con cáncer anaplásico de pulmón no microcítico metastásico linfoma quinasa (ALK) positivo que hayan progresado durante el tratamiento con crizotinib o que sean intolerantes a este fármaco.

Administración oral

• Adultos: se recomienda la dosis de 600 mg por vía oral dos veces al día con las comidas

El alectinib se debe administrar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La reducción de la dosis se debe llevar a cabo de la forma siguiente en función de la gravedad de los reacciones adversas:

• dosis inicial: 600 mg por vía oral dos veces al día
• primera reduccion: 450 mg por vía oral dos veces al día
• segunda reducción: 300 mg por vía oral dos veces al día

Suspender si los pacientes son incapaces de tolerar la dosis diaria de 300 mg dos veces

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El alectinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación

Se han observado elevaciones de la AST de más de 5 veces el límite superior de la normalidad en el 3,6% de los pacientes, y un aumento de ALT superior a 5 veces el límite superior de la normalidad en el 4,8% de los pacientes. Las elevaciones de bilirrubina superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad tuvieron lugar en el 2,8% de los pacientes. La mayoría de estos acontecimientos se produjeron durante los 2 primeros meses de tratamiento. Cuatro pacientes abandonaron el tratamiento debido a elevaciones de grado 3-4 de la AST y/o de la ALT, y 3 pacientes interrumpieron el alectinib por elevaciones de la bilirrubina de grado 3. Se debe monitorizar la función hepática, incluyendo ALT, AST, bilirrubina total antes y cada 2 semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento, y luego periódicamente durante el tratamiento.

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) /neumonitis de grado 3 tuvo lugar en uno de los 253 pacientes expuestos a alectinib en los ensayos clínicos. Si se observa un empeoramiento de los síntomas respiratorios indicativos de EPI/neumonitis (por ejemplo, disnea , tos y fiebre) se debe suspender inmediatamente el tratamiento con el alectinib.

El alectinib puede producir bradicardia. Se han reportado casos de bradicardia en el 7.5% de los pacientes tratados con este fármaco. El 20% de los pacientes tratados con alectinib de los que se dispone de ECG seriados mostraron una frecuencia cardíaca inferior a 50 latidos/min. Se recomienda controlar la presión arterial y la frecuencia cardíaca regularmente. En los casos de bradicardia asintomática no es necesaria la modificación de la dosis. Cuando la bradicardia es sintomática, retener el alectibib hasta que la frecuencia cardíaca alcance las 60 pulsciones/min y evaluar la administración de otros medicamentos que puedan causar bradicardia. Discontinuar permanentemente el alectinib en los casos de bradicardia potencialmente mortales si no se identifica ninguna medicación concomitante que contribuya a la misma.

Se observó mialgia (dolor musculoesquelético) en el 29% de los pacientes. La incidencia de milagia de grado 3 fue del 1,2% y en el 0.8% de los pacientes tuvieron que modificarse las dosis de alectinib. Por otra parte, se produjeron elevaciones de la CPK en el 43% de los 218 pacientes, siendo la incidencia de grado 3 de elevaciones de la CPK del 4,6%. El tiempo medio para llegar a una elevación de la CPK de grado 3 fue de 14 días, y en el 5% de los pacientes tuvieron que llevarse a cabo modificaciones de la dosis .

Se debe advertir a los pacientes que informen de cualquier dolor muscular inexplicable o debilidad muscular. Evaluar los niveles de CPK cada dos semanas durante el primer mes de tratamiento y según esté clínicamente indicado en pacientes con síntomas. Según la gravedad de la elevación de la CPK, retener el alectinib y una vez controlada esta, reanudar o reducir la dosis.

A partir de los rsultados de los estudios en animales y de su mecanismo de acción, el alectinib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. La administración de alectinib a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis dio lugar a toxicidad embriofetal y abortos con las dosis tóxicas para las madres con exposiciones aproximadamente 2,7 veces las observadas en humanos con alectinib 600 mg dos veces al día. Se debe informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto.

Se debe asesorar a las mujeres con capacidad de reproducción para que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con alectinib y al menos durante 1 semana después de la última dosis.

No se observó ningún efecto significativo cuando el alectinib (ni de su metabolito M4) se administró concomitantemente con posaconazol (un fuerte inhibidor de CYP3A) (posaconazol), con rifampicina (un potente inductor del CYP3A, o un agente reductor de ácido (esomeprazol).

Tampoco se han observado efectos clinicamente significativos cuando se administró el alectinib con miidazolam (sustrato de CYP3A) o repaglinida (sustrato de CYP2C8). Algunos estudios "in vitro· estudios sugieren que el alectinib y el M4 no inhiben el CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 2D6.

Estudios in vitro sugieren que el alectinib y el M4 inhiben la P-gp y BCRP. Por el contrario el alectinib no inhibió OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, o la actividad de transporte OCT2 "in vitro".

REACCIONES ADVERSAS

Algunas de las reacciones adversas más importantes se han descrito anteriomente:

• Hepatotoxicidad
• Enfermadad pulmonar intersticial/neumonitis
• Bradicardia
• Mialgia y elevación de la CPK
• La toxicidad embriofetal

Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Se evaluó la seguridad del alectinib en 253 pacientes con cáncer de pulmón de células no microcíticas ALK-positivas que fueron tratados con alectinib en dosis de 600 mg por vía oral dos veces al día en dos ensayos clínicos. La mediana de duración de la exposición al fármaco fue de 9,3 meses . Ciento sesenta y nueve pacientes (67%) fueron expuestos a electinib durante más de 6 meses, y 100 pacientes (40%) durante más de un año.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 19% de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron embolia pulmomar (1,2%, disnea (1,2%), e hiperbilirrubinemia (1,2%). Las reacciones adversas fatales ocurrieron en 2,8% de los pacientes incluyendo hemorragias (0,8%), perforación intestinal (0,4%), disnea (0,4%), embolia pulmonar (0,4%), y endocarditis (0,4%). En el 6% de los pacientes el tratamiento con alectinib tuvo que ser interrumpido permanentemente debido a las reaccione adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la retirada fueron hiperbilirrubinemia (1,6%), aumento de los niveles de ALT (1,6%), y el aumento de los niveles de AST (1,2%). En general, el 23% de los pacientes que inician el tratamiento con la dosis recomendada requieren al menos una reducción de la dosis. La mediana del tiempo hasta la primera reducción de la dosis fue de 48 días. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a reducciones de dosis o interrupciones fueron aumentos de la bilirrubina (6%), CPK (4,3%), ALT (4,0%), y AST (2,8%) y vómitos (2,8%).

Otras reacciones adversas que tuvieron lugar en > 10% de los casos fueron

No se dispone de experiencia con sobredosis de alectinib disponible. No se dispone de ningún antidoto específico para luna sobredosis de electinib. Tanto el alectinib como su principal metabolito activo M4 se unen extensa-mente ( > 99%) a las proteínas plasmáticas, por lo que la hemodiálisis es probable que sea ineficaz en el trata-miento de la sobredosis.

PRESENTACION

ALECENSA, caps 150 mg

REFERENCIAS

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