DAPOXETINA EN VADEMECUM IQB


	DESCRIPCION La dapoxetina es un fármaco que pertenece a la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, que ha mostrado como efecto colateral la propiedad de evitar la eyaculación precoz. Inicialmente desarrollado para el tratamiento de la depresión, se ha comercializado como el primer fármaco eficaz para el tratamiento de la eyaculación precoz. Mecanismo de acción: la dapoxetina actúa a nivel supraespinal inhibiendo el reflejo de expulsión eyaculatoria. Como los demás inhibidores de la recaptación de la serotonina, la dapoxetina ejerce sus efectos mediante la inhibición del transportador de la recaptación serotonina, con una mínima actividad sobre la recaptación de la dopamina y de norepinefrina. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores de la recaptación de serotonina cuyos efectos aparecen después de varios días o semanas de tratamiento, la dapoxetina es de acción muy rápida y corta. En las ratas, la dapoxetina inhibe el reflejo de expulsión de la eyaculación actuando a un nivel supramedular en el núcleo paragigantocelular externo (LPGi), una estructura encefálica necesaria para el reflejo. Las fibras simpáticas posganglionares que inervan las vesículas seminales, los conductos deferentes, la próstata, los músculos bulbouretrales y el cuello de la vejiga hacen que se contraigan de forma coordinada para lograr la eyaculación. La dapoxetina modula este reflejo eyaculador en las ratas, prolongando la latencia de la descarga refleja de la neurona motora pudenda (DRNP) y reduciendo su duración. Farmacocinética: después de su administración oral, la dapoxetina se absorbe rápidamente. Después de una dosis de 30 o 60 mg las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen al cabo de 1 h y 1.7 horas, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta es del 42%, debido a que el fármaco experimenta un metabolismo hepático de primer paso significativo. La presencia de alimentos en el estómago reduce ligeramente las concentraciones máximas y aumenta el tiempo para alcanzarlas, siendo la biodisponilidad ligeramente superior, sin que estas diferencias tengan significancia clínica. A las 24 horas de las dosis, las concentraciones plasmáticas residuales son inferiores al 4% de las concentraciones máximas. La administración de dosis repetidas de dapoxetina no modifica prácticamente su perfil farmacocinético y no se observa acumulación del fármaco (a diferencia de lo que ocurre con otros inhibidores de la recaptación de la serotonina). La dapoxetina se une extensamente a las proteínas del plasma (>99%) y se distribuye rápida y extensamente, siendo su volumen de distribución de unos 162 litros. Después de su administración intravenosa, las semi-vidas estimadas medias inicial, intermedia y terminal de dapoxetina fueron de 0,10, 2,19 y 19,3 horas, respectivamente. La dapoxetina se metaboliza extensamente mediante las isoenzimas CYP2D6, CYP3A4 y flavina monooxigenasa (FMO1) hepáticas, ocasionando varios metabolitos. El principal metabolito, el N-óxido de dapoxetina es inactivo y aunque algunos de los otros metabolitos son farmacológicamente activos, suponen menos del 3% de la dosis administrada. La mayor parte de una dosis de dapoxetina se elimina en la orina, sobre todo en forma de metabolitos conjugados. No se detecta fármaco intacto en la orina. No existen diferencias significativas en la farmacocinética de la dapoxetina relacionadas con los grupos étnicos o la edad. La insuficiencia renal ligera o moderada no parece afectar la eliminación de la dapoxetina. En la insuficiencia renal severa (ClCr < 30 mL/min) no se dispone de experiencia suficiente. En la insuficiencia hepática leve la farmacocinética de dapoxetina permanece inalterada en pacientes con insuficiencia. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada ( clase de Child-Pugh B), la C max de dapoxetina libre está aumentada en un 55% y la AUC libre en un 120%. En insuficiencia la hepática grave, la C max de la fracción libre de la dapoxetina permaneció inalterada pero la AUC de la misma aumentó en más de 3 veces.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de la eyaculación precoz en varones de 18 a 65 años: Administración oral Adultos: la dosis recomendada es de 30 mg, tomada aproximadamente 1 a 3 horas antes de la actividad sexual. La máxima frecuencia de administración recomendada es de una vez cada 24 horas. Si el efecto de 30 mg es insuficiente y los efectos secundarios son aceptables, la dosis puede ser aumentada a la dosis máxima recomendada de 60 mg. Si el paciente ha tenido una reacción ortostática con la dosis de inicio, no se realizará un escalado a 60 mg. Ancianos: No se han establecido la seguridad y la eficacia de la dapoxetina pacientes de más de 65 años Niños y adolescentes: la dapoxetina no debe administrarse a personas menores de 18 años. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se recomienda utilizar la dapoxetina en pacientes con insuficiencia renal grave. En los pacientes con insuficiencia hepática hepática moderada y grave (Clasificación Child-Pugh B o C) la dapoxetina está contraindicada. Se deberá tener precaución si se aumenta la dosis de 60 mg en pacientes con un genotipo conocido de metabolizador lento de la CYP2D6 o en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores potentes de la CYP2D6, debido a que, en ambos casos pueden aumentar los niveles plasmáticos del fármaco de forma significativa.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La dapoxetina está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. Igualmente su administración está contraindicada en enfermedades cardíacas tales como la insuficiencia cardiaca congestiva, (NYHA clase II-IV), una cardiopatía isquémica significativa, una valvulopatía significativa y alteraciones de la conducción (bloqueo AV de segundo o tercer grado, síndrome de disfunción sinusal) no tratadas con un marcapasos permanente. El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa o en los 14 días siguientes al cese del tratamiento con IMAO está contraindicado. Tampoco se podrán administrar IMAO en los 7 días siguientes al final del tratamiento con dapoxetina. Igualmente está contraindicado el tratamiento concomitante con tioridazina o en los 14 días siguientes al cese del tratamiento con tioridazina. Tampoco se podrá administrar tioridazina en los 7 días siguientes al final del tratamiento con dapoxetina. La dapoxetina está contraindicada en pacientes con enfermedades hepáticas graves.
	Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embrionario/fetal.
	INTERACCIONES Los efectos farmacológicos de la dapoxetina se deben a una inhibición de la recaptación de la serotonina. La serotonina es metabolizada a través de una monoaminooxidasa tipo A, por lo que la administración de un fármaco que bloquée dicha enzima al mismo tiempo que la dapoxetina puede provocar una seria reacción adversa conocida como "síndrome de la serotonina o síndrome serotoninérgico". Se caracteriza por confusión, convulsiones e hipertensión elevada así como por otros síntomas menos graves. La mayor parte de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) bloquean el tipo A de esta enzima, por lo que no se deben administrar con la dapoxetina. Se recomienda un plazo de al menos 2 semanas entre la retirada de una medicación IMAO y el inicio de un tratamiento con dapoxetina y al menos de 1 semana entre la discontinuación de un tratamiento con dapoxetina y el inicio de una medicación IMAO. La tioridazina prolonga el intervalo QTc, lo que se asocia a arritmias ventriculares graves. Parece que los medicamentos que inhiben la isoenzima CYP2D6, como la dapoxetina, inhiben el metabolismo de la tioridazina; y el consiguiente aumento de la concentración de tioridazina aumenta la prolongación del intervalo QTc.
	La dapoxetina se deberá administrar con precaución o no administrar a los pacientes tratados concomitantemente con inhibidores potentes de la CYP3A4 debido a que estos fármacos pueden afectar significativamente su Farmacocinética. Así la administración de ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la C max y la AUC de dapoxetina (dosis única de 60 mg) en un 35 % y un 99 % respectivamente. Otros potentes inhibidores de esta isoenzima son el ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir y atazanavir. El tratamiento concomitante con inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosaprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) puede también ocasionar un aumento significativo en la exposición de dapoxetina, especialmente en metabolizadores pobres del CYP2D6. La dosis máxima de dapoxetina debe ser de 30 mg si dapoxetina se combina con cualquiera de estos fármacos. La C_max y el AUC de la dapoxetina (dosis única de 60 mg) aumentaron en un 50 % y un 88 %, respectivamente, en presencia de fluoxetina, un inhibidor de la CYP2D6 (60 mg/día durante 7 días). Otros fármacos que inhiben esta isoenzima. La dapoxetina es un inhibidor moderado de las isoenzimas CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 y CYP2C9 y en principio podría afectar la farmacocinética de los fármacos que son metabolizados por estos sistemas. Sin embargo los estudios realizados con dapoxetina y desimipramina, dapoxetina y omeprazol, dapoxetina y midazolam y dapoxetina y gliburida señalan que estas interacciones no tienen ninguna significancia clínica.
	Los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 5 (p.ej el sildenafilo o el tadanafilo) modifican ligeramente el perfil farmacocinético de la dapoxetina, pero estas variaciones no tienen ninguna consecuencia clínica. No obstante, se recomienda precaución si se administran estos fármacos concomitantemente con la dapoxetina por los efectos combinados que podrían tener sobre la presión ortostática. No hay datos de evaluación del efecto del uso crónico de la warfarina con dapoxetina; por lo tanto, se aconseja precaución si se utiliza dapoxetina en pacientes en tratamiento crónico con warfarina. En un estudio farmacocinético, la dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) no afectó a la farmacocinética ni a la farmacodinamia (TP o INR) de la warfarina tras la administración de una dosis única de 25 mg.
	Debido a los posibles efectos aditivos sobre las concentraciones sinápticas de serotonina es recomendable evitar el consumo de la hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum) conjuntamente con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Esta interacción podría originar un síndrome serotoninérgico y, de hecho se han documentado varios casos de este síndrome provocado por el consumo de hipérico concomitantemente con la administración de los fármacos tipo fluoxetina.
	El zumo de pomelo contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos y por lo tanto aumenta los niveles plasmáticos de los fármacos que son metabolizados por este sistema como la dapoxetina . Se recomienda que este zumo de fruta no sea consumido durante un tratamiento con este fármaco, ya que puede producirse un aumento de los efectos adversos.
	La administración concomitante de una dosis única de etanol de 0,5 mg/kg (aproximadamente 2 bebidas) no afectó a la farmacocinética de la dapoxetina (dosis única de 60 mg); sin embargo, la dapoxetina en combinación con etanol aumentó la somnolencia y disminuyó significativamente el estado de alerta del individuo. Las medidas del deterioro cognitivo también mostraron un efecto aditivo cuando la dapoxetina se administró concomitantemente con etanol. La utilización concomitante de alcohol y dapoxetina aumenta la probabilidad y la gravedad de las reacciones adversas como mareo, somnolencia, lentitud de reflejos o alteración del juicio.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante los ensayos clínicos fueron cefaleas, mareos, náuseas, diarrea, insomnio y cansancio. Los acontecimientos adversos mas frecuentes que motivaron la interrupción de la administración fueron las náuseas (2,2 % de los pacientes tratados con dapoxetina) y los mareos (1,2 %). Ocasionalmente se ha observado pérdidas del conocimiento (síncopes) a las 3 horas de la administración de una dosis de dapoxetina, muchas veces asociadas a procedimientos clínicos como extracciones de sangre, o maniobras ortostáticas y mediciones de la presión arterial. Otras reacciones adversas notificadas son: Trastornos psiquiátricos: 1-10% de los casos: insomnio, ansiedad, agitación, inquietud, disminución de la libido, pesadillas <1%: depresión, animo depresivo, nerviosismo, pesadillas, trastornos del sueño, bruxismo, euforia, indiferencia, apatía, alteración del estado de ánimo, insomnio, anorgasmia, confusión, hipervigilancia, pensamientos anómalos, desorientación, pérdida de la libido Efectos sobre el sistema nervioso central: 1-10% de los casos: mareos, cefaleas, somnolencia, trastorno de la atención, temblor, parestesia < 1%: disgeusia, hipersomnio, letargo, sedación, reducción del nivel de consciencia, síncope, síncope vasovagal, mareo postural, acatisia Trastornos cardíacos o vasculares: 1-10% de los casos: rubefacción < 1% : parada sinusal, bradicardia sinusal, taquicardia, sofocos, hipotensión, hipertensión sistólica Reacciones adversas gastrointestinales: 1-10%: naúseas, diarrea, sequedad de boca, v vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, molestias gástricas, distensión abdominal < 1%: molestias abdominales, molestias epigástricas Trastornos generales: 1-10% de los casos: fatiga, irritabilidad <1%: astenia, sensación de calor, sensación anómala, sensación de borrachera, vértigo Reacciones adversas dermatológicas: 1-10% de los casos: hiperhidrosis <1%: prurito, sudoración fría Reacciones oculares 1-10% de los casos: visión borrosa < 1%: alteraciones de la visión, midriasis
	PRESENTACION PRILIGY, comp 30 y 60 mg JANSEN-CILAG.
	REFERENCIAS Hellstrom WJ. Emerging treatments for premature ejaculation: focus on dapoxetine. Neuropsychiatr Dis Treat . 2009;5:37-46. Epub 2009 Apr 8 Kendirci M, Salem E, Hellstrom WJ. Dapoxetine, a novel selective serotonin transport inhibitor for the treatment of premature ejaculation. Ther Clin Risk Manag . 2007 Jun;3(2):277-89 Safarinejad MR. Safety and efficacy of dapoxetine in the treatment of premature ejaculation: a double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, randomized study. Neuropsychopharmacology . 2008 May;33(6):1259-65. Wang WF, Chang L, Minhas S, Ralph DJ. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of premature ejaculation Chin Med J (Engl) . 2007 Jun 5;120(11):1000-1006 (review) Giuliano F, Hellstrom WJ. The pharmacological treatment of premature ejaculation. BJU Int . 2008 Sep;102(6):668-75 Waldinger MD, Schweitzer DH.Premature ejaculation and pharmaceutical company-based medicine: the dapoxetine case. J Sex Med . 2008 Apr;5(4):966-97. Review.
	Monografía creada 8 de Noviembre 2009.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).