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DESCRIPCION El ceritinib es un inhibidor de la proteína denominada kinasa de linfoma anaplásico (ALK), que puede participar en la formación de células tumorales. Las formas mutadas del gen y la proteína codificada ALK se encuentran presentes en algunos tipos de cáncer como el neuroblastoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el linfoma anaplásico de células grandes. Mecanismo de acción: el ceritinib es un inhibidor de las kinasas. El ceritinib inhibe la autofosforilación de ALK, la fosforilación mediada por ALK de las proteínas de la vía de señalización descendiente y la proliferación de las células cancerosas dependientes de ALK "in vitro" e "in vivo". Las dianas de la inhibición inducida por el ceritinib incluyen la proteína ALK, la insulina -como receptor del factor de crecimiento 1 (IGF-1R), el receptor de la insulina (InsR), y ROS1. De todas ellas el ceritinib es más activo contra ALK. En ensayos "in vitro" e "in vivo" el ceritinib inhibe la autofosforilación de ALK mediada por ALK, la fosforilación de la proteína de señalización STAT3 y la proliferación de células cancerosas ALK-dependientesEl ceritinib inhibe la proliferación in vitro de líneas celulares que expresan las proteínas de fusión EML4-ALK y NPM-ALK e inhibe la el crecimiento de xenoinjertos NSCLC EML4-ALK-positivos en ratones y ratas, incluso aquellos con resistencia demostrada para crizotinib, en concentraciones dentro de un rango clínicamente relevante. Farmacocinética: después de la administración oral única de ceritinib los niveles plasmáticos máximos (Cmax) fueron obtenidos en aproximadamente 4 a 6 horas. Tanto la Cmax como el área bajo la curva (AUC) aumentaron de forma proporcional a la dosis entre 50 y 750 mg. La biodisponibilidad absoluta del ceritinib no se ha determinado.Despúes de dosis de 750 mg una vez al día, el estado estacionario se alcanzó en unos 15 días. La exposición sistémica al ceritinib se incrementa cuando se administra con una comida. Una comida rica en grasa (que contiene aproximadamente 1000 calorías y 58 gramos de grasa) aumenta el AUC del ceritinib en un 73% y la Cmax en un 41%, mientras que una comida baja en grasa (que contiene aproximadamente 330 calorías y 9 gramos de grasa) aumenta el AUC del ceritinib en un 58% y la Cmáx en un 43% en comparación con el estado de ayuno. El ceritinib ese fija en un 97% a las proteínas plasmáticas humanas, independientemente de la concen-tración del fármaco. El volumen aparente de distribución (Vd/F) es 4,230 L después de una sola dosis de 750 mg en los pacientes. El ceritinib muestra una ligera distribución preferencial hacia las células rojas de la sangre, con respecto al plasma, con una relación media "in vitro" de sangre a plasma de 1,35. Después de una dosis única de 750 mg de ceritinib, la semi-vida terminal media en el plasma (t½) es de 41 horas. La farmacocinética del ceritinib no es lineal con el tiempo. El aclaramiento medio aparente (CL/F) es menor en el estado estacionario (33,2 L/h) después de dosis diarias de 750 mg que después de una sola dosis de 750 mg (88,5 L/h). Los estudios "in vitro" han puesto de manifiesto que la CYP3A es la principal enzima implicada en el metabolismo del ceritinib. Después de la administración oral de una sola dosis radiomarcada de 750 mg de ceritinib, el compuesto original fue el principal componente circulante (82%) en el plasma humano. Después de la administración oral de una dosis única de 750 mg de ceritinib radiomarcado, el 92,3% de la dosis administrada se recuperó en las heces (con 68% como el compuesto original sin cambios), mientras que 1,3% de la dosis administrada se recuperó en la orina. Toxicidad: no se han realizado estudios de carcinogenicidad con ceritinib.El ceritinib no fue mutagénico "in vitro" en el ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), si bien se observaron aberraciones numéricas (aneugénicas) en el ensayo citogenético " in vitro" utilizando linfocitos humanos, y en ensayo de micronúcleos "in vitro" usando TK6. El ceritinib no fue clastogénico en el ensayo "in vivo" de micronúcleos de rata. No existen datos sobre el efecto del ceritinib en la fertilidad humana. No se han llevado a cabo estudios de fertilidad ni sobre el desarrollo embrionario con el ceritinib. No se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductores masculinos o femeninos los estudios de toxicidad realizados en monos y ratas a exposiciones iguales o superiores a 0,5 y 1,5 veces, respectivamente, las dosis recomendada en humanos de 750 mg. Los órganos diana en modelos animales incluyen, pero no se limitan al páncreas, conductos biliares, tracto gastrointestinal e hígado. Se observó atrofia focal de células acinares pancreáticas en ratas a 1,5 veces la exposición humana a la dosis recomendada. Igualmente se observó necrosis de los conductos biliopancreáticos y del conducto biliar en las ratas a exposiciones iguales o superiores a 5% de la exposición humana a la dosis recomendada. En el mono, también se observó inflamación de los conductos biliares y vacuolización con exposiciones iguales o superiores a 0,5 veces la exposición humana. En estos animales se desarrolló frecuentemente necrosis y una mínina hemorragia del duodeno a una exposición similar a la observada clínicamente. El ceritinib cruza la barrera hematoencefálica en ratas con una relación de exposición de cerebro a la sangre de aproximadamente 15%.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA Administración oral
El tratamiento se debe interrumpir o reducir la dosis según lor siguientes criterios:
Se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que no pueden tolerar dosis de 300 mg diarios.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El ceritinib esta contraíndicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de su formulación. Se debe prestar atención a los siguientes efectos secundarios que puedan presentarse: Toxicidad gastrointestinal grave o persistente: en el 96% de los 255 pacientes tratados en un estudio se presentaron diarrea, náuseas, vómitos o dolor abdominal que obligaron en 38% de los pacientes a una reducción de la dosis. Se deben vigilar cuidadosamente los pacientes utilizando antidiarreicos, antieméticos, o el reemplazo de líquidos, tal como sea indicado.Hepatotoxicidad inducida por el medicamento: se observaron elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) de más de 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 27% de los 255 pacientes del estudio. En un paciente (0,4%) se tuvo que proceder a la interrupción permanente debido a la elevación de las transaminasasy al desarrollo de ictericia. Dichas elevaciones de la ALT superiores a 3 veces el límite superior normal y de la bilirrubina total superior a 2 veces el LSN, con fosfatasa alcalina normal, se produjeron en menos del 1% de los pacientes. Se deben monitorizar al menos una mez al mes la aspartato aminotransferasa y la bilirrubina total o más frecuentemente en los pacientes que desarrollan elevaciones de transaminasas. Según la gravedad de esta reacción adversa, se debe retener o discontinuar permanentemente el ceritinib Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis: se han producido casos de enfermedad pulmonar intersticial (4%) y neumonitis (3%) en algunos pacientes tratados con ceritinib. Estos efectos adversos fueron de grado e grado 3 o 4 y fatal en un paciente con neumonitis. En caso de presentarse estos síntomas respiratorios se debe suspender permanentemente el ceritinib.Prolongación del intervalo QT: se ha descrito prolongación del intervalo QTc, lo que puede conducir a un mayor riesgo de taquiarritmias ventriculares (por ejemplo, torsade de pointes) o muerte súbita, en los pacientes tratados con ceritinib. El tres por ciento (3%) de 255 pacientes experimentó un aumento de intervalo QTc mayor de 60 mseg. El análisis farmacocinético sugiere que el ceritinib causa aumentos en el intervalo QTc dependientes de la concentración. Evitar cuando sea posible el uso de ceritinib en pacientes con el síndrome congénito del QT largo. Realizar un seguimiento periódico con electrocardiogramas (ECG) y determinación de electrolitos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, anomalías de los electrolitos o aquellos que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc. Retener el ceritinib en pacientes que desarrollan un intervalo QTc mayor de 500 mseg en al menos 2 ECG separados hasta que el intervalo QTc sea menor de 481 milisegundos o se recupere la línea de base. A continuación, reanudar el ceritinib con una reducción adecuada de la dosis. Interrumpir permanentementeel ceritinib en los pacientes que desarrollen prolongación del intervalo QTc en combinación con torsade de pointes o taquicardia ventricular polimórfica o signos/síntomas de arrtimias graves. Bradicardia: la bradicardia sinusal, que se define como una frecuencia cardíaca inferior a 50 latidos por minuto, se observó como un nuevo hallazgo en el 1% de los 255 pacientes.Evitar el uso de ceritinib en la medida de lo posible en combinación con otros agentes que causan bradicardia (por ejemplo, beta-bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio no dihidropiridínicos, clonidina y digoxina). Controlar la frecuencia cardíaca y la presión arterial regularmente. En los casos de bradicardia sintomática en los que no esté en peligro la vida, y hasta que la recuperación del paciente, retener el ceritinib hasta una frecuencia cardíaca de 60 latidopor minuto o superior, evaluar el uso de medicación concomitante, y ajustar seguidamente la dosis. Discontinuar permanentemente el ceritinib en los casos de bradicardia potencialmente mortal si no se identifica ninguna medicación concomitante que contribuya a esta reacción. Sin embargo, si se asocia con una medicación concomitante que causa bradicardia o hipotensión, retener el ceritinib hasta la recuperación de la bradicardia asintomática o con una frecuencia cardíaca de 60 latidos por minuto o superior, y si la medicación concomitante se puede ajustar o suspender, reanudar con una dosis reducida. Hiperglucemia: puede ocurrir hiperglucemia en pacientes tratados con ceritinib. De un total de 155 pacientes, el 13% desarrolló una hiperglucemia de grado 3-4. El aumento en el riesgo de una hiperglucemia de grado 3-4 fue 6 veces mayor en los pacientes con diabetes o intolerancia a la glucosa y 2 veces mayor en los pacientes siendo tratados con corticosteroides. Se recomienda determinar la glucosa sérica en ayunas y períodicamente al iniciar el tratamiento con ceritinib. Retener el fármaco hasta que la hiperglucemia se controle adecuadamente, y entonces reanudarlo con una dosis reducida. Si el control adecuado de la hiperglucemia no se puede lograr con el tratamiento médico óptimo, suspender de forma permanente.Pancreatitis: se ha reportado pancreatitis, incluyendo casos fatales en menos del 1% de los pacientes que recibieron el ceritinib. Se observaron elevaciones de grados 3-4 de la lipasa y/o amilasa en el 15% de los pacientes. Se deben controlar adecuadamente estas enzimas y reducir o discontinuar el fármaco si fuera necesario.
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El ceritinib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Basándose en su mecanismo de acción, el ceritinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios con animales, la administración de ceritinib a ratas y conejos durante la organogénesis, con exposiciones plasmáticas maternas por debajo de la dosis recomendada en humanos provocó un aumento en las anomalías esqueléticas en ratas y conejos. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente del riesgo potencial para el feto. En un estudio de desarrollo embrionario y fetal en el que las ratas embarazadas fueron tratadas con dosis diarias de ceritinib durante la organogénesis, se observaron anomalías esqueléticas a dosis tan bajas como 50 mg/kg (menos de 0,5 veces la exposición humana con la dosis recomendada) consistentes en osifi-caciones retrasados y malformaciones esqueléticas.En conejas preñadas tratadas con ceritinib durante la organogénesis, se observaron anomalías esqueléticas incluyendo incompleta osificación a dosis iguales o superiores a 2 mg/kg/día (aproximadamente 0.015 veces la exposición humana). Las dosis iguales o superiores a 10 mg/kg/día (aproximadamente 0,13 veces la exposición humana) indujeron una cierta incidencia de anomalías viscerales, incluyendo la ausencia o mal posicionamiento de la vesícula biliar y de la arteria retroesofágica subclavia. Las dosis de 35 mg/kg produjeron toxicidad materna y abortos en los conejos. Además, se observó mortalidad embrionaria en conejos con la dosis de 50 mg/kg. No se sabe si ceritinib o sus metabolitos están presentes en la leche humana. Dado que muchos fármacos están presentes en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes se debe aconsejar a las madres que suspendan la lactancia durante el tratamiento. |
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INTERACCIONES El ceritinib es un sustrato de la isoenzima CYP3A. La administración conjunta de una dosis única de 450 mg de ceritinib con ketoconazol 200 mg dos veces al día durante 14 días (un potente inhibidor del CYP3A) aumentó el AUC del ceritinib en 2,9 veces y la Cmax en un 22% en 19 sujetos sanos. La administración conjunta de una dosis única de 750 mg ceritinib con rifampicina (un potente inductor del CYP3A) 600 mg al día durante 14 días disminuyó el AUC en un 70% y la Cmáx el el 44% en 19 sujetos sanos. Adicionalmente el ceritinib puede inhibir las CYP3A y CYP2C9 a concentraciones clínicas. El ceritinib es un sustrato de la proteína transportadora P-gp, pero no es un sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), de la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP2), del transportador cationes orgánicos (OCT1), del transportador de aniones orgánicos ( OAT2), o del transportador de aniones orgánicos polipéptidos (OATP1B1) in vitro. Los fármacos que inhiben la P-gp pueden aumentar las concentraciones ceritinib. El ceritinib no inhibe los transportadores de salida apicales P-gp, BCRP, o MRP2, los transportadores de captación hepática OATP1B1 y OATP1B3, los transportadores de captación renal de aniones orgánicos OAT1 y OAT3, o transportadores de captación de cationes orgánicos OCT1 y OCT2 a concentraciones clínicas. Los agentes reductores de ácido gástrico (por ejemplo, los inhibidores de la bomba de protones, antagonistas del receptor-H2 y los antiácidos) pueden alterar la solubilidad de ceritinib y reducir su biodisponibilidad. No se ha llevado a cabo ningún estudio específico para evaluar el efecto de los agentes reductores de los ácidos gástricos sobre la reducción de la biodisponibilidad del ceritinib.
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REACCIONES ADVERSAS La seguridad del ceritinib se ha deducido a partir de los efectos adversos observados en 255 pacientes ALK-positivos (246 pacientes con cancer pulmonar no microcítico y 9 pacientes con otros tipos de cáncer) que recibieron el fármaco en una dosis de 750 mg al día). La duración media de la exposició fue de 6 meses. Las características de estas poblaciones fueron: edad media 53 años, edad inferior a 65 (84%), las mujeres (53%), de raza caucásica (63%), asiática (34%), adenocarcimoma confirmado histológicamente (90%), ex fumadores o no fumadores (97%), ECOG PS 0 o 1 (89%), metástasis de cerebro (49%), y número de tratamientos previos 2 o más (67%). Fue necesaria la reducción de la dosis debido a las reacciones adversasn en el 59% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes, notificadas en al menos el 10% de los pacientes, que dieron lugar a reducciones de dosis o interrupciones fueron: aumento de ALT (29%), náuseas (20%), aumento de la AST (16%), diarrea (16%), y vómitos (16%). Otras reacciones adversas graves observadas en un 2% o más de los pacientes fueron convulsiones neumonía, EPI/ neumonitis, disnea, deshidratación, hiperglucemia y náuseas. Reacciones adversas fatales tuvieron lugar en el 5% de los pacientes e incluyeron en neumonía (4 pacientes), insuficiencia respiratoria, EPI/neumonitis, neumotórax, hemorragia gástrica, deterioro general de la salud física, tuberculosis pulmonar, taponamiento cardiaco, y sepsis ( 1 paciente de cada uno). La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue necesaria en el 10% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión en 1% o más de los pacientes fueron neumonía, EPI/neumonitis y disminución del apetito.
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No se han descrito casos de sobredosis de ceritinib. En caso de sobredosis proceder a un tratamiento sintomático.
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PRESENTACION Zykadia 150 mg cápsulas duras
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 22 de marzo de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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Tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratados con 