DESCRIPCION

El crizotinib es un inhibidor de la tirosina kinasa activo por vía oral. Se utiliza en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico.

Mecanismo de acción: el crizotinib es inhibidor selectivo del receptor tirosina-kinasa y de sus variantes oncogénicas. El crizotinib inhibe también la actividad tirosina-kinasa del receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGFR, c-Met) y del receptor de Nantes (RON). El crizotinib muestra en ensayos bioquímicos una inhibición de la actividad kinasa de la ALK y c-Met dependiente de la concentración, inhibiendo la fosforilación y modulando fenotipos dependientes de quinasas.

El crizotinib tiene una actividad inhibitoria potente y selectiva del crecimiento de líneas celulares tumorales que presentan acontecimientos de fusión de ALK , e induce la apoptosis de células con genes de fusión EML4-ALK y NPM-ALK, o con amplificación del locus génico MET o ALK.

"In vivo", el crizotinib tiene una marcada actividad citorreductora en ratones portadores de heteroinjertos tumorales que expresan proteínas de fusión ALK. La eficacia antitumoral de crizotinib es dependiente de la dosis y muestrauna correlación con la inhibición farmacodinámica de la fosforilación de proteínas de fusión ALK (tales como EML4-ALK y NPM-ALK) en tumores in vivo.

Farmacocinética: después de la administración de una dosis oral única en ayunas, el crizotinib se absorbe en 4 a 6 horas hasta alcanzar las concentraciones máximas. Con la administración dos veces al día, se alcanzó el estado estacionario en un plazo de 15 días. La biodisponibilidad absoluta de crizotinib es del 43% tras la administración de una dosis oral única de 250 mg. Una comida rica en grasas redujo los valores del AUC y Cmax de crizotinib en aproximadamente el 14% tras la administración de una dosis única de 250 mg en voluntarios sanos. Por lo tanto el crizotinib puede administrarse con o sin comida.

El volumen de distribución (Vss) del crizotinib es de 1772 litros tras la administración intravenosa de una dosis de 50 mg, lo que indica una amplia distribución desde plasma al interior de los tejidos. La unión del crizotinib a las proteínas plasmáticas humanas "in vitro" es del 91% y es independiente de la concentración del medicamento. Los estudios "in vitro" sugieren que crizotinib es un sustrato de la glicoproteína P (gp-P).

Los estudios "in vitro" han puesto de manifiesto que la isoenzima CYP3A4/5 es la principal enzima involucrada en la
eliminación metabólica del crizotinib. Las principales vías metabólicas en el ser humano fueron la oxidación del anillo de piperidina para formar crizotinib lactámico y la O-dealquilación, con una posterior conjugación de fase 2 de los metabolitos O-dealquilados.

Los estudios "in vitro" en microsomas hepáticos humanos demostraron que el crizotinib es un inhibidor de las CYP2B6 y CYP3A dependiente del tiempo. Los estudios in vitro indicaron que es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicas como consecuencia de una inhibición mediada por crizotinib del metabolismo de medicamentos que son sustratos de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6.

El crizotinib es un inhibidor débil de UGT1A1 y UGT2B7, si bien es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicas como consecuencia de la inhibición mediada por crizotinib del metabolismo de los medicamentos que son sustratos de UGT1A4, UGT1A6 o UGT1A9. Igualmente, se ha observado que es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicas como consecuencia de una inducción mediada por crizotinib del metabolismo de medicamentos que son sustratos de CYP1A2.

Tras la administración a pacientes de dosis únicas, la semivida terminal plasmática aparente del crizotinib es de 42 horas. Tras la administración a voluntarios sanos de una dosis única de 250 mg de crizotinib marcado con 14C, el 63% y el 22% de la radioactividad administrada se recuperó en heces y orina,respectivamente. El crizotinib sin modificar representó en heces y orina alrededor del 53% y el 2,3% de la dosis administrada, respectivamente.
La administración concomitante con medicamentos que son sustratos de transportadores de podría ser afectada por el crizotinib, que es un inhibidor de la glicoproteína P (gp-P) in vitro. Igualmente el Crizotinib es un inhibidor de OCT1 y OCT2 "in vitro". Por consiguiente, el crizotinib podría aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados simultáneamente que sean sustratos de OCT1 u OCT2.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros de hasta 3 meses de duración, los efectos principales en los órganos afectados estuvieron relacionados con el aparato gastrointestinal (emesis, alteraciones de las heces, congestión), sistema hematopoyético (hipocelularidad de la médula ósea), sistema cardiovascular (bloqueo mixto de canales iónicos, disminución de la frecuencia cardiaca, presión arterial, aumento de la presión telediastólica de ventrículo izquierdo y de los intervalos QRS y PR, y disminución de la contractilidad miocárdica) y con el sistema reproductor (degeneración de espermatocitos paquitenos, necrosis unicelular de folículos ováricos). El nivel sin efectos adversos observados de estos hallazgos fue o bien subterapéutico o bien de hasta 2,6 veces la exposición clínica en humanos según el AUC. También se observaron efectos sobre la función hepática (elevación de las transaminasas hepáticas) y la función retiniana, y la posibilidad de fosfolipidosis en múltiples órganos sin efectos tóxicos correspondientes.

El crizotinib no fue mutagénico in vitro en el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames). Fue aneugénico en un ensayo "in vitro" de micronúcleos de células de ovario de hámster chino y en un ensayo "in vitro" de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. A concentraciones citotóxicas, se observó un ligero aumento de aberraciones cromosómicas estructurales en linfocitos humanos. La concentracion a la que no se observó aneugenicidad fue de aproximadamente 1,8 veces la exposición clínica en humanos según el AUC.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con crizotinib.

No se han efectuado estudios específicos con crizotinib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad; sin embargo, se considera que crizotinib puede afectar la función reproductora y la fertilidad de los seres humanos, a juzgar por las observaciones de los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas. Los hallazgos observados en el aparato reproductor masculino consistieron en degeneración de espermatocitos paquitenos testiculares en ratas que recibieron =50 mg/kg/día durante 28 días (aproximadamente 1,1 veces la exposición clínica en humanos.) Los hallazgos en el aparato reproductor femenino consistieron en necrosis unicelular de folículos ováricos en ratas que recibieron 500 mg/kg/día durante 3 días.

El crizotinib no demostró ser teratogénico en ratas y conejas gestantes. La pérdida postimplantación aumentó con las dosis de 50 mg/kg/día (aproximadamente 0,4 veces el AUC de la dosis recomendada en humanos) en ratas, y la disminución del peso corporal fetal se consideró un efecto adverso en ratas y conejas tratadas con 200 y 60 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 1,2 veces la exposición clínica en humanos según el AUC). Se observó una disminución de la formación ósea en los huesos largos en crecimiento de ratas inmaduras tratadas con 150 mg/kg/día después de un tratamiento diario durante 28 días (aproximadamente 3,3 veces la exposición clínica humana según el AUC). No se han evaluado en animales jóvenes otros efectos tóxicos de posible significación para los pacientes pediátricos.

Los resultados de un estudio de fototoxicidad in vitro demostraron que crizotinib podría tener un potencial fototóxico.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de adultos con carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratados

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada es de 250 mg dos veces al día (500 mg diarios), administrado de manera continua. Esta dosis puede ser ajustada si se presenta toxicidad hematológica de grado 3 (en cuyo caso se suspenderá el tratamiento hasta reducción a grado < 2 reanudando la administración con la misma dosis) ) o toxicidad hematológica de grado 4 (en cuyo caso se suspenderá el tratamiento hasta reducción a grado < 2 reanudando el tratamiento con 200 mg dos veces al día)

La dosis recomendada de 500 mg diarios pueden ser también ajustada en función de otras toxicidades no hematológica. Así:

- en casos de elevación de alanina-aminotransferasa (ALT) o de aspartato-aminotransferasa (AST) de grado 3 ó 4, con elevación de bilirrubina total de grado 1, interrumpir la medicación hasta recuperación a grado < 1 o a la situación basal, y luego reiniciar con 250 mg una vez al día y aumentando a 200 mg dos veces al día si existe tolerancia clínica.

- en casos de elevación de ALT o de AST de grado 2, 3 ó 4, con elevación concomitante de bilirrubina total (en ausencia de colestasis o hemólisis) de grado 2, 3 ó 4, suspender permanentemente.

- en casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis de cualquier grado, interrumpir si se sospecha EPI/neumonitis y suspender permanentemente si se diagnostica EPI/neumonitis relacionada con el tratamiento

- si se detecta una prolongación del QTc de grado 3, Interrumpir hasta recuperación a grado > 1, comprobar los electrolitos y corregir si es necesario, luego reiniciar con 200 mg dos veces al día.

- en caso de una prolongación del QTc de grado 4, suspender permanentemente.

- si se presenta bradicardia de grado 2, o 3 sintomática, que puede ser grave y con relevancia médica, en la que está indicada una intervención médica, interrumpir hasta recuperación a grado < 1 o a una frecuencia cardiaca igual o superior a 60. Evaluar los medicamentos concomitantes con efecto conocido de bradicardia, así como la medicación antihipertensiva. Si se identifica e interrumpe algún medicamento concomitante que contribuya a la bradicardia, o se ajusta su dosis, reiniciar con la dosis anterior cuando se produzca una recuperación a grado < 1 o a una frecuencia cardiaca igual o superior a 60. Si no se identifica ningún medicamento concomitante que contribuya a la bradicardia o si no se interrumpen los medicamentos concomitantes que contribuyen a la bradicardia ni se modifica su dosis, reiniciar con una dosis menor cuando se produzca una recuperación a grado < 1 o a una frecuencia cardiaca igual o superior a 60.

Los pacientes deben tener CPNM ALK-positivo identificado en un laboratorio central antes de administrar el crizotinib. La detección de los genes de fusión usualmente se lleva a cabo mediante estudios de hibridación in sitt¡u (FISH) y análisis molecular basados en la reacción de la polimerización en cadena con trascriptasa reversa (RT-PCR). Varios kits comerciales permiten esta identificación, por ejemplo el "Lung Cancer ALK/ROS1/RET Testing Panel" o la sonda o la sonda del "Vysis ALK Break-Apart Kit".

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El crizotinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los excipientes incluidos en su formulación. También está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave.

Se han producido casos de hepatotoxicidad grave algunos casos con desenlace mortal, en menos del 1% de los pacientes tratadps con crizotinib. De igual forma se han observado en menos del 1% de los pacientes tratados con este fármaco aumentos concomitantes de la ALT por encima de 3 veces el límite superior normal (LSN), y de la bilirrubina total por encima de 2 veces el LSN pero sin aumento de la fosfatasa alcalina. Se observaron aumentos de la ALT de grado 3 ó 4 en el 6%-8% de los pacientes. Los aumentos de grado 3 y 4 generalmente fueron asintomáticos y reversibles con la interrupción del tratamiento. En general, los pacientes pueden reanudar el tratamiento sin que reaparezca este efecto secundario. El crizotinib no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Se deben realizar pruebas de la función hepática, incluyendo ALT, AST y bilirrubina total, dos veces al mes durante los dos primeros meses de tratamiento, y posteriormente una vez al mes y cuando esté indicado clínicamente.

En el 1% de los pacientes tratados con crizotinib se observó el desarrollo de neumonitis de carácter grave, ocasionalmente mortal en algunos casos. Todos estos casos se produjeron en el plazo de los 2 a 5 meses siguientes al comienzo del tratamiento. Se debe monitorizar a los pacientes con síntomas pulmonares indicativos de neumonitis y suspender el tratamiento en los casos sospechosos.

En los ensayos clínicos con crizotinib se ha notificado con cierta frecuencia (6%-13%) neutropenia de grado 3 o 4 y leucopenia grado 3 o 4. Menos del 1% de los pacientes sufrió neutropenia febril. Se recomienda la realización de hemogramas completos con fórmula leucocítica según esté clínicamente indicado y repetirse las pruebas con mayor frecuencia si se observan anomalías de grado 3 o 4 o si se produce fiebre o infección.

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal, ocasionalmente con desenlace mortal durante el uso del crizotinib. El crizotinib debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de perforación gastrointestinal (por ejemplo, antecedentes de diverticulitis, metástasis del tracto gastrointestinal, o empleo concomitante de otros medicamentos con riesgo reconocido de perforación gastrointestinal). La administración de crizotinib debe suspenderse en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal.

Se han descrito trastornos en la visión en pacientes tratados con crizotinib. Se deberá proceder a una evaluación oftalmológica (por ejemplo, agudeza visual, fundoscopia y exploraciones con lámpara de hendidura) si los trastornos en la visión persisten o empeoran.

El crizotinib se clasifica dentro de la categoria D de riesgo en el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No hay datos relativos al uso de crizotinib en mujeres embarazadas. No debe utilizarse este medicamento durante el embarazo a no ser que sea imprescindible. Las mujeres embarazadas o pacientes que se queden embarazadas durante el tratamiento con crizotinib, o los pacientes varones en tratamiento cuyas parejas se hayan quedado embarazadas, deberán ser informados del posible riesgo para el feto. Tanto la fertilidad masculina como la femenina pueden verse comprometidas por el crizotinib.

Se desconoce si crizotinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Ante el posible riesgo para el lactante, se indicará a las madres que no deben amamantar durante el tratamiento con crizotinib.

INTERACCIONES

La administración concomitante de crizotinib con inhibidores potentes de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib, con el correspondiente aumento de la toxicidad. Algunos de los fármacos que se deben evitar son algunos inhibidores de la proteasa como atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir, ciertos antifúngicos imidazólicos como itraconazol, ketoconazol y voriconazol, y ciertos macrólidos como claritromicina, telitromicina y troleandomicina. El pomelo y el zumo de pomelo también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib, por lo que debe evitarse su administración concomitante.

Por el contrario, los inductores de la CYP3A4 aumentan el metabolismo del crizotinib, reduciendo sus concentraciones plasmáticas lo que puede resultar en un fracaso terapeútico. Algunos fármacos inductores de la CYP3A4 son, entre otros, la rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan.

El crizotinib es, por si mismo, un inhibidor débil de la CYP34A, que puede afectar la farmacocinética de fármacos que tienen un estrecho margen terapeútico. Así, por ejemplo, después de 28 días de tratamiento con crizotinib a dosis de 250 mg dos veces al día, el AUC de midazolam oral fue 3,7 veces mayor que el observado tras la administración
de midazolam solo. Otros fármacos cuyo metabolismo puede ser inhibido por el crizotinib son el alfentanilo, cisaprida, ciclosporina, derivados ergóticos, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus.

Estudios "in vitro" han indicado que crizotinib es un inhibidor de la CYP2B6. Por tanto, la administración de crizotinib junto con medicamentos que sean metabolizados por esta isoenzima (por ejemplo, bupropión, efavirenz) podría aumentar las concentraciones plasmáticas de éstos últimos.

Estudios in vitro en hepatocitos humanos indicaron que crizotinib puede inducir enzimas reguladas por el receptor X de pregnano (PXR) y por el receptor constitutivo de androstano (CAR). Sin embargo, no se observó inducción in vivo
cuando se administró crizotinib conjuntamente con midazolam, un sustrato de CYP3A. De todas maneras, se recomienda precaución porque puede verse reducida la eficacia de los anticonceptivos orales administrados de forma concomitante.

El crizotinib es un inhibidor débil de UGT1A1 y UGT2B7. Por tanto,crizotinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados simultáneamente que sean metabolizados mayoritariamente por UGT1A1 (p.ej. raltegravir, irinotecán) o UGT2B7 (morfina, naloxona). Igualmente, el crizotinib es un inhibidor de la glicoproteína P intestinal (gp-P), y por tanto, su administración con medicamentos que sean sustratos de la gp-P (porejemplo, digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina) podría aumentar el efecto terapéutico de estos últimos y sus reacciones adversas.

El crizotinib es un inhibidor de OCT1 y OCT2 "in vitro". Por consiguiente, el crizotinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos coadministrados que sean sustratos de OCT1 u OCT2 (por ejemplo, metformina, procainamida).

La solubilidad en agua del crizotinib es pH dependiente, siendo más soluble en medio ácido. Sin embargo se ha comprobado que la administración de una sola dosis 250 mg de crizotinib después del tratamiento con esomeprazol, 40 mg diarios durante 5 días, solo produjo una disminución aproximada del 10% en la exposición total a crizotinib (AUCinf) y ningún cambio en la concentración máxima (Cmáx). Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis inicial cuando se administra crizotinib junto con agentes que aumentan el pH gástrico (como los inhibidores de la bomba de protones, los H2 bloqueantes o los antiácidos).

El concomitante del crizotinib con medicamentos que prolonguen el intervalo QT o con medicamentos que puedan inducir Torsades de pointes (por ejemplo, agentes de clase IA [quinidina, disopiramida] o clase III [por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida], metadona, cisaprida, moxifloxacino, antipsicóticos, etc.) deberá realizarse de forma cuidadosa. En el caso de combinaciones de este tipo de medicamentos se debe realizar una monitorización del intervalo QT.

El crizotinib puede ocasionar bradicardia y, por tanto, debido al riesgo de una bradicardia excesiva, debe utilizarse con precaución si se administra en combinación con otros productos bradicárdicos (por ejemplo, bloqueantes de los canales del calcio no dihidropiridínicos, como verapamilo y diltiazem, betabloqueantes, clonidina, guanfacina, digoxina, mefloquina, anticolinesterasas, pilocarpina).

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas ocasionadas por el crizotinib se han identificado a partir de los datos de 1155 pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo que recibieron una dosis oral inicial de 250 mg tomados dos veces al día de manera continua.

Las reacciones adversas de mayor gravedad en pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo son la hepatotoxicidad, EPI/neumonitis, neutropenia y prolongación del intervalo Q, así como trastornos de la visión, náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, edema, elevación de las transaminasas y cansancio.

Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción de la administración fueron
neutropenia (8%), elevación de las transaminasas (8%), náuseas (5%) y vómitos (3%). Las reacciones
adversas más frecuentes que provocaron reducciones de la dosis fueron la elevación de las transaminasas (8%), la prolongación del intervalo electrocardiográfico QT (3%) y la neutropenia (2%). En 11 (6%) pacientes en tratamiento con crizotinib se produjeron acontecimientos adversos considerados por el investigador como relacionados con el tratamiento y que se tradujeron en una suspensión permanente. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la suspensión permanente fueron la enfermedad pulmonar intersticial (2%) y la elevación de las transaminasas (1%)

Las reacciones adversas clasificadas por órganos y frecuencias fueron:

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia, anemia; frecuentes: leucopenia
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: disminución del apetito; frecuentes: hipofosfatemia
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: neuropatía; frecuentes: disgeusia
• Trastornos cardiacos: muy frecuentes: mareos; frecuentes; prolongación del intervalo QT, bradicardia, síncope
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento; frecuentes: dispepsia; poco frecuentes: perforación gastrointestinal
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: enfermedad pulmonar intersticial
• Trastornos hepatobiliares: muy frecuentes: elevación de las transaminasas; frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea; poco frecuentes: insuficiencia hepática
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción
• Trastornos renales y urinarios: frecuentes: quiste renal
• Trastornos oculares: muy frecuentes: trastornos de la visión
• Trastornos generales: muy frecuentes: edema, cansancio

El tratamiento de una sobredosis de este medicamento consistirá en cuidados generales de apoyo. No hay un antídoto para el crizotinib

PRESENTACION

XALKORI, comp. 250 mg

REFERENCIAS

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