DESCRIPCION

El bosutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que se utiliza en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica resistente a otros inhibidores de la tirosina quinasa como el imatinib, nilotinib y dasatinib.

Mecanismo de acción: el bosutinib inhibe la quinasa anormal Bcr-Abl que promueve la leucemia mieloide crónica, uniéndose al dominio quinasa de esta enzima. El bosutinib es además un inhibidor de la familia de quinasas Src, que incluye Src, Lyn y Hck; bosutinib inhibe mínimamente el receptor de PDGF y c-Kit.

In vitro, bosutinib inhibe la proliferación y la supervivencia de líneas celulares conocidas de la leucemia mieloide crónica, así como de las líneas celulares de leucemia linfoblástica aguda Ph+ y de células de leucemia mieloide primitivas primarias, obtenidas de pacientes. El bosutinib inhibe 16 de 18 formas de Bcr-Abl resistentes a imatinib, expresadas en líneas celulares mieloides murinas. En ratones desnudos, con tumores mieloides murinos el tratamiento con bosutinib redujo el tamaño de los tumores que expresaban formas de Bcr-Abl resistentes a imatinib. Además, el bosutinib inhibe los receptores de tirosin-quinasa c-Fms, EphA y los receptores B, las quinasas de la familia Trk, las quinasas de la familia Axl, las quinasas de la familia Tec, algunos miembros de la familia ErbB, la tirosin-quinasa Csk no asociada a receptor, las serina/treonina quinasas de la familia Ste20 y dos protein-quinasas dependientes de la calmodulina.

Farmacocinética: después de la admistracion de una dosis de 500 mg de bosutinib con alimentos a sujetos sanos, la
absorción fue relativamente lenta, alcanzando la concentración máxima (tmax) a las 6 horas. En este momento, la Cmax fue de 112±29 ng/ml, y el AUC de 2740±790 ng•h/ml.

El bosutinib tiene una farmacinética lineal en el intervalo de dosis comprendido entre 200 y 600 mg. La ingesta de
alimentos multiplicó por 1,8 la Cmax y por 1,7 el AUC de bosutinib. El estado de equilibrio ("steady state") se alcanza con la administración de dosis repetidas durante 15 días de busotinib obteniéndose una Cmax de 200±12 ng/ml y un AUC medio fue de 3650±425 ng•h/ml. La solubilidad del bosutinib es dependiente del pH y la absorción se reduce cuando se incrementa el pH gástrico.

El volumen medio de distribución después de una dosis única de 500 mg de bosutinib con alimentos, es de 9.560 ± 3.030 litros, lo que indica que el bosutinib se distribuye de manera muy amplia por los tejidos extravasculares.
El bosutinib se une ectensamente a las proteínas plasmáticas humanas (94%-96%) independientemente de su concentración en el plasma.

El bosuinib experimenta una metabolización predominantemente hepática. Los metabolitos circulantes principales son el bosutinib oxidesclorado (M2) y el bosutinib N-desmetilado (M5), y como metabolito circulante secundario, el N-óxido de bosutinib (M6). Los tres metabolitos tienen una actividad inferior o igual al 5% de la de bosutinib sobre la proliferación de fibroblastos transformados con Src. En heces, los principales productos son el bosutinib sin alterar y bosutinib N-desmetilado.

In vitro con microsomas hepáticos humanos, la principal isoenzima del citocromo P450 que interviene en el metabolismo de bosutinib es CYP3A4. No se observó metabolismo de bosutinib con los CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A5.

La semivida de eliminación del busotinib despues de una dosis de 500 mg es 34 horas, y el aclaramiento medio (Cl/F) de 197 ± 57 l/h. En nueve días se recupera el 94,6% de la dosis total; la vía de excreción principal son las heces (91,3%), recuperándose de la orina se solo el 3,29% de la dosis.

Toxicidad: se han realizado estudios sobre toxicidad a dosis repetidas, de hasta seis meses de duración en ratas y de hasta nueve meses de duración en perros. Los signos clínicos de toxicidad incluyeron cambios en las heces, que se asociaron a una disminución de la ingesta de alimentos, así como pérdida de peso corporal que, en ocasiones, condujo a la muerte o al sacrificio de los animales.

Histopatológicamente se observó dilatación de la luz intestinal, hiperplasia de células caliciformes, hemorragias, erosión y edema del tracto intestinal, así como eritrocitosis sinusoidal y hemorragias en los ganglios linfáticos mesentéricos. El hígado también ha sido identificado en ratas como órgano afectado por la toxicidad, caracterizado por un aumento de su peso, correlacionado con una hipertrofia hepatocelular, que tuvo lugar en ausencia de enzimas hepáticas elevadas o signos microscópicos de citotoxicidad hepatocelular. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en el hombre.

El bosutinib por vía oral en perros, no produjo cambios en la presión arterial, ni arritmias auriculares o ventriculares anómalas, ni prolongación de los intervalos PR, QRS o QTc del electrocardiograma (ECG) a exposiciones de hasta dos veces la exposición clínica a la dosis de 500 mg. Por el contrario, se observó un aumento retrasado de la frecuencia cardiaca. En un estudio por vía intravenosa en perros, se observaron aumentos transitorios de la frecuencia cardiaca, disminuciones de la presión arterial y una prolongación mínima del intervalo QTc (<10 mseg) a exposiciones comprendidas entre 4,2 y 14,6 veces la exposición clínica tras la administración de la dosis de 500 mg.

En la batería estandar de pruebas de mutagénesis, el bosutinib demostró estar exento de efectos clastogénicos. Tampoco se observó actividad carcinogénica en los estudios de 2 años de duración en las ratas

En los estudios de fertilidad en ratas, se observó una ligera disminución de la fertilidad en las ratas machos con las dosis > 30 mg/kg. En las hembras, con las dosis > 3 mg/kg/día se observó un aumento de las reabsorciones de embriones, así como reducciones del número de implantaciones y de embriones viables.

En los conejos con dosis tóxicas en las madres, se observaron anomalías fetales (fusión del esternón, y dos fetos presentaron diversas anomalías viscerales), así como una ligera reducción del peso corporal de los fetos. La dosis más
alta probada en conejas (10 mg/kg) que no provocó efectos adversos en los fetos equivalente a 0,7 veces la dosis humana.

El bosutinib atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. En esta última la concentración del fármaco es 8 veces más alta que la presente en el plasma.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), en fase crónica (FC), fase acelerada (FA) o fase blástica (FB).

Administración oral

• Adultos: La dosis recomendada es de 500 mg de bosutinib una vez al día. En los ensayos clínicos se mantuvo el
  tratamiento con bosutinib hasta progresión de la enfermedad o hasta que dejó de ser tolerado por el paciente
• Niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia de bosutinib en niños menores de 18 años de edad.

Estas dosis pueden moficarse según la respuesta hematogIca del pacientes y el desarrollo de reacciones adversas

Aumento de la dosis: si la respuesta hematológica es insuficiente, y el paciente tolera bien la medicación, la dosis de busotinib puede aumentarse hasta 600 mg/dia. No se han estudiado dosis > 600 mg/día

Reducción de la dosis: si se produce neutropenia o trombocitopenia, las dosis de busotinib se deben ajustar de acuerdo con los siguientes criterios:

a) Si el recuento de neutrófilos es < 1,0 x 10⁹ /l y/o el recuento de plaquetas es < 50 x 10⁹/l, se debe suspender el busotinib hasta que los neutróflos alcanzan 1,0 x 10⁹ /l y las plaquetas< 50 x 10⁹/l. Si la recuperación tiene lugar 2 semanas o menos, se debe reanudar el tratamiento con bosutinib a la misma dosis que antes. Si los recuentos sanguíneos permanecen bajos durante > 2 semanas, reducir la dosis en 100 mg y reanudar el tratamiento.

Si vuelve a aparecer citopenia, reducir la dosis en 100 mg tras la recuperación, y reanudar el tratamiento.

b) si aparecen aumentos en las transaminasas hepáticas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad, debe interrumpirse el tratamiento con bosutinib hasta que se recupere una concentración < 2,5 veces dicho límite, tras lo cual puede reanudarse el tratamiento con dosis de 400 mg una vez al día. Si la recuperación tarda más de 4 semanas, debe cesarse el tratamiento con bosutinib.

c) Diarrea: en caso de diarrea de grado 3-4 conforme a la clasificación CTCAE del NCI, el tratamiento con bosutinib debe interrumpirse, y tras el cese o disminución de la diarrea, se puede reanudar el tratamiento con dosis de 400 mg/día.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El busotinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de si formulación.

Se ha observado prolongación del intervalo QTc sin arritmia concomitante en algunos pacientes tratados con busotinib. Por lo tanto, administrarse con precaución a los pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del
intervalo QTc, que tengan una cardiopatía no controlada o significativa incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa, o que estén recibiendo medicamentos con un efecto conocido de prolongación del intervalo QT.

La presencia de hipopotasemia e hipomagnesemia puede potenciar este efecto. Antes de administrar el bosutinib se debe corregir la hipopotasemia o la hipomagnesemia, y se ha de monitorizar periódicamente el electrocardiograma durante el tratamiento.

El tratamiento con bosutinib puede asociarse a una retención de líquidos, incluyendo derrame pericárdico, derrame pleural y edema pulmonar. Los pacientes se deben monitorizar y controlar utilizando el tratamiento habitual. Además, estos efectos pueden controlarse interrumpiendo temporalmente el tratamiento con bosutinib, reduciendo la dosis o con la retirada definitiva del mismo

En bosutinib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embrazo. A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que utilicen un método anticonceptivo eficaz y que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con bosuinib.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar bosutinib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si se utiliza Bosulif durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento, se la debe advertir del posible riesgo para el feto.

Se desconoce si bosutinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna aunque se sabe que se excreta en la leche de las ratas. No se puede excluir el riesgo potencial en niños lactantes y, por tanto se recomiendainterrumpir la lactancia durante el tratamiento con bosutinib.

INTERACCIONES

El busotunib se metaboliza a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y, por lo tando debe evitarse su uso concomitante con inhibidores potentes de esta enzima (por ejemplo, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, troleandomicina, claritromicina, telitromicina, boceprevir, telaprevir, mibefradilo, nefazodona, conivaptán, o productos con pomelo, incluido el zumo de pomelo) o con inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol, darunavir, eritromicina, diltiazem, dronedarona, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, tofisopam, ciprofloxacino), ya que se produciría un aumento de la concentración plasmática de bosutinib.

Igualmente se debe evitarse el uso concomitante de busotinib con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo,
rifampicina, fenitoína, carbamacepina, hierba de San Juan, rifabutina, fenobarbital) o con inductores moderados del mismo (por ejemplo, bosentán, nafcilina, efavirenz, modafinilo, etravirina), ya que se produciría una disminución de la concentración plasmática de bosutinib, con la correspondiente pérdida de su eficacia

El bosutinib muestra una solubilidad en agua dependiente de pH. Debe procederse con precaución en caso de que el busotinib se administre de forma concomitante con inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo omeprazol o lansoprazol) siendo preferibles los antiácidos de acción corta, distanciando los momentos de administración
de bosutinib y de los antiácidos.

Debe procederse con precaución si se administra bosutinib junto con medicamentos que sean sustratos
de la glicoproteína-P (gp-P), ya que podría aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que sean sustratos de la gp-P, tales como digoxina, colchicina, tacrolimus y quinidina; agentes quimioterápicos como etopósido, doxorubicina y vinblastina; medicamentos inmunosupresores; glucocorticoides como dexametasona; medicamentos
antirretrovirales para el VIH de tipo 1, como los inhibidores de la proteasa y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Los medicamentos antiarrítmicos y otras sustancias que pueden prolongar el intervalo QT y, por lo tanto, el bosutinib debe usarse con precaución en los pacientes que tengan o que puedan presentar una prolongación del intervalo QT, incluidos los pacientes que tomen medicamentos antiarrítmicos tales como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol, u otros medicamentos que puedan conducir a una prolongación del intervalo QT, tales como cloroquina, halofantrina, claritromicina, domperidona, haloperidol, metadona y moxifloxacino.

REACCIONES ADVERSAS

Un total de 870 pacientes con leucemia Ph+ recibieron al menos una dosis de bosutinib como agente único. Dichos pacientes tenían LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada, o bien LMC Ph+ en fase crónica, acelerada o blástica resistente o intolerante a tratamientos anteriores, o bien tenían leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+. De dichos pacientes, 248 procedían del estudio de fase 3 realizado en pacientes con LMC no tratados previamente, y 570 y 52 pacientes procedían de dos estudios de fase 1/2 realizados en pacientes con leucemias Ph+ tratadas previamente. La mediana de la duración del tratamiento fue de 16,6 meses (intervalo: de 0,03 a 30,4 meses), de 11 meses (intervalo: de 0,03 a 55,1 meses) y de 5,5 meses (intervalo: de 0,3 a 30,4 meses), respectivamente.

Se notificó al menos una reacción adversa de grado variable de toxicidad en 848 (97,5%) pacientes. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en  20% de los pacientes fueron diarrea (78,5%), náuseas (42,1%), trombocitopenia (38,5%), vómitos (37,1%), dolor abdominal (33,4%), erupción cutánea (32,4%), anemia (27,4%), pirexia (23,4%) y elevación de la concentración de alanina aminotransferasa (22,3%). Se notificó al menos una reacción adversa de grado 3 o grado 4 en 531 (61,0%) pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o grado 4 notIficadas en >5% de los pacientes fueron trombocitopenia (25,4%), anemia (12,3%), neutropenia (11,5%), elevación de la concentración de alanina aminotransferasa (10,2%), diarrea (9,1%), erupción cutánea (6,1%), elevación de la concentración de lipasas (5,2%) y elevación de la concentración de aspartato aminotransferasa (5,0 %)

PRESENTACION

BUSULIF, comp 100 mg.

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 1 de Octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

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