|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
DESCRIPCION La alogliptina es un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa 4 utilizada, sóla o en combinación con antidiabéticos orales o insulina en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Mecanismo de acción: en respuesta a la ingesta de alimentos desde el intestino delgado se liberan varias hormonas denominadas incretinas, tales como péptido similar al glucagón 1 (GLP-1, Glucagon Like Peptide) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP, Glucose dependent Insulinotropic Peptide). Estas hormonas estimulan la producción de insulina por las células pancreáticas, pero son inactivadas en cuestión de minutos por la enzima dipeptidil-peptidasa 4. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, y la gluconeogenesis hepática. En los pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones de GLP-1 se reducen pero la respuesta de la insulina al GLP-1 se mantiene. La alogliptina es un inhibidor de la DPP-4 que ralentiza la inactivación de las hormonas incretinas, aumentando así sus concentraciones en el torrente sanguíneo y reduciendo las concentraciones de glucosa en ayunas y después de las comidas. In vitro la alogliptina se une selectivamente a e inhibe la DPP-4 pero no la DPP-8 o DPP-9 a concentraciones similares a las que se obtienen en la clínica. Farmacocinética: La farmacocinética de la alogliptina ha sido estudiada en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración de dosis orales únicas, de hasta 800 mg en voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima de alogliptina se produjo 1 a 2 horas después de la dosis. Después de la administración de dosis múltiples de hasta 400 mg durante 14 días en pacientes con diabetes tipo 2, la acumulación de alogliptina fue mínima aumentando la Cmax y el AUC en un 34% y 9%, respectivamente. La farmacocinética de la alogliptina es lineal dentro del rango de dosis entre 25 y 400 mg. También ha demostrado ser similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. La biodisponibilidad absoluta de la alogliptina de aproximadamente 100%. Su administración con comidas con un alto contenido de grasa no ocasiona ningún cambio significativo en su biodisponibilidad y, por tanto, se puede administrar con o sin alimentos. Después de la infusión intravenosa de 12.5 mg de alogliptina a sujetos sanos, el volumen de distribución durante la fase terminal era 417 L, lo que indica que el fármaco está bien distribuido en los tejidos. La aloglitina se une en un 20% a las proteínas plasmáticas. La alogliptina no experimenta un extenso metabolismo y entre 60% y el 71% de la dosis se excreta como fármaco inalterado en la orina. Se han detectado dos metabolitos menores después de la administración de una dosis oral de [14C] alogliptina, el N-desmetilado, MI (<1% del compuesto de origen), y el N-acetilado, M-II (<6% del compuesto original). MI es un metabolito activo y es un inhibidor de la DPP-4 similar a la molécula de partida; el M-II no muestra ninguna actividad inhibitoria frente a la DPP-4 u otras enzimas relaciones con las DPP. Se ha comprobado in vitro que las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4 contribuyen al metabolismo limitado de la alogliptina. La alogliptina existe predominantemente como el (R)-enantiómero (> 99%) y no experimenta ninguna conversión quiral para el (S)-enantiómero. La ruta primaria de eliminación de la radiactividad de la alogliptina marcada con [14-C] es a través de la excreción renal (76%) recuperándose un 13% en las heces. El aclaramiento renal de la alogliptina (9.6 L / h) indica alguna secreción tubular renal activa. El aclaramiento sistémico es de 14.0 L/hr. Toxicidad: en las ratas tratados con dosis orales de 75, 400, y 800 mg/kg/día de alogliptina durante 2 años, no se observaron tumores con las dosis de 75 mg/kg (aproximadamente 32 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg). Con las dosis más altas (aproximadamente 308 veces la máxima dosis clínica recomendada de 25 mg), aumentó una combinación de adenomas del tiroides y carcinomas de células C en las ratas macho, pero no en las hembras. No se observaron tumores en ratones después de la administración de 50, 150 o 300 mg/kg/dia de alogliptina durante 2 años (51 veces la máxima dosis clínica recomendada de 25 mg). La alogliptina no es mutagénica o clastogénica, con y sin activación metabólica, en la prueba de Ames con S. typhimurium y E. coli o el ensayo citogenético con células de linfoma de ratón. También es negativa en el estudio in vivo de micronúcleos en ratón. En un estudio de fertilidad en ratas, la alogliptina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, o la fertilidad, a dosis de hasta 500 mg/kg/día (172 veces la dosis clínica).
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
INDICACIONES Y POSOLOGIA
La alogliptina está indicada como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2. Administración oral:
Pacientes con insuficiencia renal: - aclaramiento de creatinina [CrCl] ? 60 ml / min: no es necesario ajustar la dosis de alogliptina en los pacientes con insuficiencia renal leve.- aclaramiento de creatinina ? 30 a <60 ml / min: la dosis de alogliptina debe ser de 12,5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada - aclaramiento de creatinina ? 15 a <30 ml / min): la dosis de alogliptina debe ser 6,25 mg una vez al día. - aclaramiento de creatinina <15 ml / min o que requieren hemodiálisis: 6.25 mg que pueden administrarse sin tener en cuenta el tiempo de diálisis La alogliptina no ha sido evaluada en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Debido a que hay una necesidad de ajuste de la dosis según la función renal, se recomienda la evaluación de esta antes de la iniciación de la terapia con alogliptina y periódicamente a partir de entonces. La alogliptina no debe ser utilizada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La alogliptina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. Se han descrito algunos casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con alogliptina. Al iniciarse el tratamiento con este fármaco, los pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, la alogliptina debe interrumpirse de inmediato iniciandose un tratamiento adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo para el desarrollo esta enfermedad al utilizar la alogliptina. Se han producido reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con alogliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y graves reacciones cutáneas como el síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave, se debe discontinuar la alogliptina, y establecer un tratamiento alternativo para la diabetes. La alogliptina pueden ocasionar insuficiencia hepática que, en algunos pacientes puede ser fatal. En los estudios controlados se han observado elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) más de tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 1,3% en los pacientes tratados con alogliptina Por otra parte los pacientes con diaberes tipo 2 pueden tener un hígado graso que puede causar anomalías de las pruebas hepáticas. Por lo tanto, se recomienda la determinación de los parámetros hepáticos y la evaluación del paciente antes de iniciar el tratamiento con alogliptina. En los pacientes con pruebas hepáticas anormales, la alogliptina debe iniciarse con precaución. La insulina y los fármacos secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas, pueden causar hipoglucemia. Por lo tanto, cuando se utilizan en combinación con la alogliptina puede ser necesaria una dosis menor para reducir al mínimo el riesgo de hipoglucemia.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
La alogliptina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. A partir de los datos en animales, no se prevé que aumente el riesgo de anormalidades en el desarroll fetal. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Como los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de riesgo humano, la alogliptina, al igual que otros medicamentos contra la diabetes, se debe utilizar durante el embarazo sólo si es claramente necesario. La alogliptina se secreta en la leche de ratas lactantes en una proporción de 2:1 con respecto a las concentraciones en plasma. No se sabe si alogliptin se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando alogliptina se administra durante la lactancia.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
INTERACCIONES In vitro, la alogliptina no es ni un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, ni un inhibidor de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 a las concentraciones clínicamente relevantes. En los estudios clínicos, la alogliptina no aumentó significativamente la exposición sistémica a los fármacos que son metabolizados por las isoenzimas CYP o se excretan sin cambios por la orina. Así. la alogliptinano tuvo ningún efecto significativo sobre el tiempo de protrombina (PT) o INR de pacientes estabilizados con warfarina. Tampoco hay cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de la alogliptina cuando se administra de forma concomitante con cimetidina, gemfibrozil, pioglitazona, fluconazol, ketoconazol, ciclosporina y digoxina.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
REACCIONES ADVERSAS Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica. Aproximadamente 8.500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con alogliptina en 14 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados. La exposición media a alogliptina fue de 40 semanas, con más de 2.400 sujetos tratados durante más de un año. Entre estos pacientes, el 63% tenía antecedentes de hipertensión, el 51% tenía antecedentes de dislipidemia, el 25% tenía antecedentes de infarto de miocardio , el 8% tenía un historial de angina inestable y el 7% tenía antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva. La duración media de la diabetes tipo 2 fue de 7 años, con un 51% de los pacientes con un índice de masa corporal IMC ? 30 kg / m²), y una media de edad de 57 años (24% de los pacientes ? 65 años de edad). Se realizaron dos estudios en monoterapia controlados con placebo de 12 y 26 semanas de duración en pacientes tratados con alogliptina 12,5 mg al día, alogliptina 25 mg al día y placebo. Ademas otros estudios clínicos utilizaron una terapia combinada con metformina, una sulfonilurea, pioglitazona, y con insulina. Además se llevaron a cabo cinco ensayos controlados con placebo de 16 semanas a 2 años de duración en combinación con metformina, en combinación con pioglitazona y con pioglitazona añadida a un fondo de tratamiento con metformina. En un análisis conjunto de estos 14 ensayos clínicos controlados, la incidencia global de acontecimientos adversos fue del 66% en los pacientes tratados con alogliptina 25 mg en comparación con el 62% con placebo y el 70% con otro antidiabético. La interrupción total de la terapia debido a eventos adversos fue del 4,7% para la alogliptina 25 mg en comparación con el 4,5% para el placebo y el 6.2%, para el otro antidiabético. Las reacciones adversas notificadas en ? 4% de los pacientes tratados con 25 mg alogliptina y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo se resumen en la tabla:
En 11 (0.2%) de 5902 pacientes que recibieron la alogliptina en dosis de 25 mg al día se desarrolló pancreatitis en comparación con 5 de 5183 (<0,1%) pacientes que recibieron placebo u otros fármacos. La incidencia global de reacciones de hipersensibilidad fue 0,6% con la alogliptina 25 mg en comparación con el 0,8% con todos los demás fármacos. Solo se observó un caso de enfermedad del suero. En el estudio de la alogliptina en monoterapia, la incidencia de hipoglucemia fue del 1,5% en los pacientes tratados con alogliptina en comparación con el 1,6% con placebo. El uso de alogliptina como tratamiento complementario a la gliburida o insulina no aumentó la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo. En un estudio comparando monoterapia alogliptina a una sulfonilurea en pacientes de edad avanzada, la incidencia de hipoglucemia fue del 5,4% con alogliptina comparado con el 26% con glipizida. La
tabla siguiente muestra la incidencia e intensidad de la hipoglucemia
en los estudios de la alogliptina frente a placebo y como tratamiento
complementario a la gliburida, insulina, metformina, pioglitazona o
en compa-ración a la glipizida
No hubo cambios clínicamente significativos en las constantes vitales o en el electrocardiograma en los pacientes tratados con alogliptina. No hubo cambios clínicamente significativos en los parámetros hematológicos, química sérica, o análisis de orima en los pacientes tratados con alogliptina.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
PRESENTACION NESINA, comp de 6.25, 12.5 y 25 mg de alogliptina. TAKEDA
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
REFERENCIAS
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Monografía creada el 5 de octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Diabetes
mellitus tipo 2.