Introducción

El cobre (Cu) es un oligoelemento esencial para numerosos procesos biológicos, siendo un cofactor o grupo prostético de numerosas enzimas y un elemento que influye sobre la expresión de muchos genes. Las concentraciones de cobre son mayores en el hígado, cerebro, corazón y riñones. Aunque el músculo muestra concentraciones de cobre poco elevadas, al constituir una masa importante representa el 40% del cobre presente en el organismo.

El cobre se encuentra ampliamente distribuído en los alimentos, en especial en los productos de origen animal excepto la leche, de manera que es fácil cubrir las necesidades diarias de 0.7 a 3 mg. Los alimentos más ricos en cobre son las ostras, las vísceras animales (hígado, riñones, etc), el chocolate, los frutos secos y la carne (*) . El departamento de Agricultura de los EE.UU estima que las necesidades diarias de cobre son de 1.5 a 3 mg para los adultos y adolescentes y de 0.7 a 2 mg para los niños.

Metabolismo normal del cobre

La absorción del cobre en la dieta depende de un cierto número de factores tales como el contenido en fibras de la dieta, los fitatos, las secreciones que secuestran el cobre y el cinc. La absorción del cobre tiene lugar en el intestino delgado, entrando en la superficie mucosa de las células por difusión facilitada. En el interior de las células intestinales capaces de absorber el cobre, los iones Cu+2 se encuentran unidos a la metalotioneína frente a la que muestran una mayor afinidad que el cinc. Se cree que la cantidad de cobre que se absorbe depende de la cantidad de metalotioneína en las células mucosas. En total, se absorbe entre el 25% y el 60% del cobre aportado.

El 90% del cobre absorbido es incorpora a la ceruloplasmina plasmática. El resto se une a la albúmina, transcupreína y otras proteínas plasmáticas (*) El cobre es transportado al hígado a través de la vena porta. En los hepatocitos, el cobre es captado por las metalotioneínas para su almacenamiento o se incopora a varias cuproenzimas. Las metalotioneinas cargadas de cobre son almacenadas en los lisosomas de los hepatocitos, evitando de esta manera la toxicidad propia del metal libre ionizado. Cuando es necesitado, el cobre es de nuevo incorporado a la ceruloplasmina y excretado al plasma. El transporte del cobre en todos estos procesos se realiza gracias a unas proteínas especializadas denominadas chaperonas cúpricas (*) y por varias ATP-asas cuprodependientes o proteínas de Menkes. El cobre en exceso es eliminado por vía biliar y excretado en las heces.

Durante el embarazo aumentan las concentraciones plasmáticas de ceruloplasmina, así como con el uso de anticonceptivos orales. También se observan concentraciones de cobre elevadas en los pacientes con infecciones agudas o crónicas, enfermedades hepáticas y la pelagra. Además, cualquier enfermedad que interfiera con la eliminación biliar puede ocasionar un aumento de las concentraciones hepáticas de cobre

Enzimas dependientes del cobre

El cobre es un componente de muchas enzimas, atribuyéndose muchas de las manifestaciones clínicas de la deficiencia de cobre al fallo de estas enzimas. El cobre en la ceruloplasmina juega un papel importante en la oxidación del hierro antes de que este sea transportado al plasma. La lisil-oxidasa, una enzima que contiene cobre, es esencial para las reacciones de entrecruzamiento del colágeno y de la elastina. También participa en la superóxido dismutasa y en otras enzimas en las que su papel no es todavía bien conocido.

Otras enzimas importantes en las que se encuentra presente el cobre son la dopamina b-monooxigenasa, una enzima implicada en la síntesis de las catecolaminas y en la peptidil-a-amida-monooxigenasa que modifica los neurotransmisores peptídicos.

Deficiencia de cobre

La deficiencia de cobre se caracteriza por anemia, neutropenia y anormalidades esqueléticas, especialmente la desmineralización. Otras alteraciones que siguen son hemorragías subperiósteas, despigmentación de la piel y de los cabellos y formación defectuosa de la elastina. En los niños con deficiencia de cobre, el síntoma más relevante es la anemia. La deficiencia en cobre se diagnostica determinando los niveles plasmáticos de este elemento, los niveles de ceruloplasmina, superoxido dismutasa o mejor aún de citocromo C oxidasa.

Enfermedades por deficiencia de cobre o por alteraciones de su metabolismo

La enfermedad de Menkes o síndrome del pelo crespo es una enfermedad genética de carácter autosómico recesivo ligada al cromosoma X que resulta de una mala absorción del cobre, aumento de las pérdidas urinaria de este metal y transporte defectuoso hacia los diferentes órganos y células. Los niños afectados muestran retraso en el crecimiento, defectos en la pigmentación y queratinización de los cabellos, cambios degenerativos de la elastina, cutis laxo y deterioro mental progresivo. El cerebro se encuentra casi totalmente desprovisto de citocromo C oxidasa y se observa una acumulación de cobre en la mucosa intestinal, aunque los niveles plasmáticos de cobre y de ceruloplasmina son bajos. Todos estos síntomas se deben a defectos de enzimas cupro-dependientes. Por ejemplo, la hipopigmentación se debe a una deficiencia de la tirosinasa que participa en la síntesis de la melanina, mientras que los cambios degenerativos de la elastina se deben a un déficit de la lisil-oxidasa

La enfermedad de Menkes se debe a mutaciones del gen de Menkes que se localiza en el cromosoma Xq13.3. Este gen codifica una proteína de Menkes o ATP-asa transportadora de cobre tipo P (*)

Usualmente, los niños no sobreviven más de unos pocos meses. La administración parenteral de cobre alivia esta condición pero sólo transitoriamente.

La cirrosis infantil de los indúes es una enfermedad propia de la India que se caracteriza por los siguientes signos y síntomas:
1. Edad comprendida entre los 6 meses y 5 años con una edad media de 18 meses
2. Predominante en los varores, mostrando altos indices de consanguinidad parental (> 20%)
3. Los cristianos y musulmanes son mucho menos afectados.
4. Clínicamente la enfermedad comienza insidiosamente con síntomas inespecíficos tales como distensión abdominal, fiebre irregular, llantos excesivos e ictericia. El hígado se muestra firme o endurecido. Si no se trata, la enfermedad es implacable, y en unos meses, el niño muestra hepatoespleniomegalia, ascitis, edema e ictericia generalizada.
5. La muerte se debe usualmente a hemorragias, infecciones secundarias o coma hepático.
6. Las enzimas hepaticas y las pruebas de la función hepática se muestran alteradas, pero no son diagnósticas.
7. Histológicamente, se observan fibrosis pericelular intralobar, tinción masiva con orceína. En los últimos estadios de la enfermedad se han observado necrosis hepática y hialina.

Se cree que la enfermedad se debe al uso de brazaletes y pulseras de cobre muy al uso entre los indúes que ocasiona unos niveles hepáticos de cobre > 1.000 mg/g (siendo los normales de 50 mg/g) y por el uso de recipientes de cobre para hervir la leche (la caseína se une fuertemente al cobre). Como en la población indú, la leche materna es escasa muchos niños reciben un suplemento de leche animal, habiéndose observado experimentalmente un aumento 60 veces mayor de las concentraciones de cobre en sangre cuando se utilizan recipientes de este metal (o de latón, que es una aleación de cobre y estaño). Recientes campañas de educación realizadas en la India para evitar el uso de estos recipientes de cobre o latón han reducido dráticamente la incidencia de esta cirrosis infantil.

El tratamiento con penicilamina, aunque es inefectivo cuando la enfermedad se encuentra en los últimos estadios, está asociado a un 60% de remisiones preictéricas, un descenso de los niveles de cobre hepático a la normalidad y regresión de las lesiones hepáticas al cabo de 2 años de tratamiento.

La toxicidad por cobre alimentario no es posible, pero si que puede producirse una intoxicación por el exceso de consumo de suplementos minerales o por sales de cobre utilizadas en la agricultura. En estos casos, es común la cirrosis hepática y la formación anormal de células sanguíneas.

Se han descrito recientemente casos de toxicosis idiopática con síntomas idénticos a los de la cirrosis infantil de los indúes. Este enfermedad, endémica en el Tirol austríaco es parecida a la enfermedad de Wilson en sus primeros estadios e idéntica a la cirrosis infantil de la India. Sin embargo, los estudios genéticos en los parientes de los niños con esta enfermedad han demostrado que esta no se debe a mutaciones del gen ATPA7

La enfermedad de Wilson, también llamada degeneración hepatolenticular progresiva es una entidad hereditaria, de carácter autosómico recesivo cuyo gen involucrado se encuentra en el cromosoma 13q14.3-q21.1. Este gen codifica una proteína transportadora de cobre cuya disfunción permite que se acumulan grandes cantidades de este metal en el organismo.

REFERENCIAS

• Hoffman Blau: Physician's Guide to the Treatment and Follow up of metabolic diseases. 2005, Springer, 550 páginas

• RM. Llanos, JFB Mercer: The Molecular Basis of Copper Homeostasis and Copper-Related Disorders. DNA and Cell Biology (2002) 21, (4): 259–270
• David B Milne: Copper intake and assessment of copper status. Am. J. Clin Nutr (1998) 8(suppl);67:1041S–5S
• AN Pandit, SA Bhave: Copper metabolic defects and liver disease: Environmental aspects. Journal of Gastroenterology and Hepatology (2002)17,S403–S407
• E. Harris: Basic and Clinical Aspects of Copper. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences (2003) 40 (5): 247-286