INTRODUCCION

Los priones son variantes patogénicas de ciertas proteínas naturales que son producidas por las células nerviosas y algún otro tipo de célula. Las proteínas normales se denominan PrPc (Protein Prion Cellular) para diferenciarlas de las variantes patogénicas que también reciben el nombre de PrPcs (de "scrapie": término que describe la encefalopatía de la oveja)

Las PrPc son producidas de la forma siguiente: el RNA que codifica las PrPc sale del núcleo a través de los poros de la membrana nuclear pasado a los ribosomas existentes en el retículo endoplásmico rugoso donde tiene lugar la síntesis de la proteína. Una vez producida, progresa a lo largo del aparato de Golgi. En la parte superior del aparato de Golgi, se forman vesículas que contienen las PrPc que se desprenden viajando hacia la membrana celular. Aquí, las vesículas se fusionan con la membrana y descargan su contenido en el medio extracelular.

Si las PrPc se encuentran con algún prión, estos las obligan a cambiar de forma. Ambos, priones y PrPc son proteínas similares que sólo difieren en su conformacion tridimensional. Esta cambio conformacional pueden ser, por tanto, considerado como la "infección". El cambio de forma puede ocurrir en la superficie de la célula o en los cavéolos (invaginaciones de la membrana celular). Los priones formados se polimeran formando fibrillas. Las PrPcs son resistentes a las proteinasas producidas por los lisosomas y, en consecuencia, pueden comenzar a acumularse en las células.

Los priones recién formados también pueden interceptar a las PrPc a su salida del aparato de Golgi, obligándolas a cambiar de forma antes de que alcancen la membrana celular. Por estos mecanismos, unas proteínas normales pueden ser transformadas en una proteínas patogénicas en varios lugares de la célula.

Los priones pueden entrar en el cerebro, viajando a través de los axones de las células nerviosas, lo que ocurre probablemente por una entrada en las mismas de vesículas cargadas de priones formadas previamente. Los astrocitos y otras células de la glia también pueden ser objeto de la producción de priones.

Otra vía probable de entrada es la sangre.

CAMBIOS CONFORMACIONALES

Como se indicado anteriormente, las PrPc y las PrPCs son proteínas idénticas desde un punto de vista químico y sólo cambia su aspecto tridimensional. Recientemente se ha determinado la conformación de una PrPc de ratón que se ha expresado en un E. coli. Se ha visto espectroscópicamente que la PrPc es una hélice a mientras que se piensa que la PrPcs de de tener una conformación b (esta conformación no ha sido todavía determinada). De esta forma, se pueden conseguir dos conformaciones estables para la misma molécula. En condiciones normales, la forma a, inocua, es la adoptada, pero en ciertas condiciones, por ejemplo bajo la influencia de una PrPcs, puede cambiar de conformación. Este tipo de cambio de conformación de una proteína bajo la influencia de otra ha sido observada ya en varias ocasiones. Así, la mutación de la proteína represora de tumores p53 está asociada con el comienzo de un desarrollo tumoral, al cambiar su conformación. Cuando una proteína normal se incuba con una proteína mutada, la segunda induce un cambio conformacional en la primera.

INFECCIONES POR PRIONES

Aunque existen evidencias de que las enfermedades en las que están implicadas los priones (en particular la encefalopatía de la oveja y la encefalopatía espongiforme bovina) son enfermedades infecciosas, la susceptibilidad del huesped depende también del gen PrP.

Evidencia de infección por priones:

Una serie de evidencias avalan que son las PrPsc las que originan las enfermedades antes señaladas:

• La radiación UV que destruye bacterias, virus y material genético, no tiene ningún efecto sobre el material infectivo, lo que indica que no hay intervención de ácidos nucleicos
• Se ha observado una resistencia a la inactivación del material infectivo a agentes que usualmente destruyen o desnaturalizan los ácidos nucleícos (Fenol, álcalis, DNA-asa, RNA-asa). Por el contrario, agentes como la tripsina o la proteinasa K que atacan las proteínas, disminuyen la actividad del material infectivo
• No se ha conseguido aislar un ácido nucleico específico en preparaciones de priones o en cerebros de animales infectados
• La purificación de PrPcs produce preparaciones de mayor capacidad infectiva
• La purificación de las PrPcs por SDS-PAGE (técnica de electroforésis sobre gel de poliacrilamida) mantiene la capacidad infectiva de las PrPcs
• Las PrPcs pueden ser desnaturalizadas y renaturalizadas sin pérdida de actividad

Susceptibilidad del huesped:

• Cuando se infectan diferencias cepas de ratón con una misma prepración de PrPcs, el tiempo de incubación de la enfermedad depende del gen Sinc del ratón. Este gen, es muy parecido o incluso coincidente con el gen PrP, lo que sugiere que puede haber distintos tipos de PrPc, algunas de las cuales pueden ser transformadas a PrPcs más fácilmente que otras.
• Cuando los priones son transmitidos de una especia a otra, la enfermedad se desarrolla tan sólo después de un tiempo de latencia muy largo o no se desarrolla. Cuando se hacen pases seriados, el tiempo de latencia disminuye en la nueva especie y luego se estabiliza. Esta barrera entre especies se puede soslayar introduciendo en el receptor un trasgen PrP del donante (por ejemplo, se puede infectar fácilmente un ratón transgénico portador un gen PrP de hamster a partir de un material infectivo procedente de un hamster, pero este material infectará dificilmente un ratón normal. De igual forma, un material infectante procedente de un ratón, infectará dificilmente un hamster o un ratón transgénico.
• Los ratones que carecen del gen PrP se desarollan normalmente sin problemas aparentes fisiológicos o de comportamiento. Esto sugiere, que la pérdida de funcionalidad del gen PrP no es, muy probablemente, la causa de la enfermedad. Cuando estos animales son inyectados con PrPcs, la enfermedad no se desarrolla. Los animales que expresan el gen PrP de forma reducida son también resistentes a la infección, mientras que aquellos en los que la expresión de este gen está aumentada enferman fácilmente.
• Se sabe desde hace mucho tiempo que los genotipos de oveja Ala136Ala, Arg154Arg, Gln171Gln y Val136Val, Arg154Arg, Gln171Gln se identificaban casi siempre en todas las ovejas infectadas. Sin embargo, este mismo genotipo es muy frecuente en Australia, donde sin embargo, no se han producido hasta ahora encefalopatías en ovejas.

Los hechos anteriores permiten pues confirmar que las enfermedades por priones son enfermedades infecciosas pero para las que existe una serie de predisposiciones genéticas

PATOLOGIA

Las enfermedades producidas por priones en el hombre son poco conocidas. El Kuru, una enfermadad neurodegenerativa sólo ha sido observado entre las tribus de Papuas de las montañas de Nueva Guinea. En 1957, Vincent Zigas del Ministerio de Salud Publica de Australia y el Dr. Carleton Gajdusek del U.S. National Institutes of Health describieron esta rara enfermedad caracterizada por una falta de coordinación y, en sus últimos estadios, por demenxia. Los individuos afectados probablemente se contagiaban del Kuru en un ritual de canibalismo, por el que se honraba a los muestros comiendose el cerebro. La practica fué inmediatamente prohibida y, desde entonces el Kuru ha prácticamente desaparecido

La enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, por el contrario, ocurre en todo el mundo a razón de uno o 2 casos al año por millón de habitantes, siempre a una edad de 60 o más años. Aproximadamente un 10-15% de los casos parecen ser hereditarios, y en algunos casos producidos por contaminaciones en transplantes de córna, implantación de electrodos en la duramadre o en el cerebro o por inyección de hormona del crecimiento de origen humano (antes que esta hormona se obtuviera por ingeniería genética).

La encefalopatía bovina espongiforme (BSE) o "enfermedad de las vacas locas" es una enfermedad que, en el hombre, se presenta como una variante de la enfermedad de Creutzfeltd-Jacob. A diferencia de la anterior, puede aparecer en personas jóvenes, incluso adolescentes.

Otras dos enfermedades también producidas por priones son la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker que se manifiesta por ataxia y otros signos de daños al cerebello y el insomnio familiar fatal, una enfermedad en la que la demencia es consecuencia de las dificultades para dormir que experimenta el paciente. Esta es una enfermedad recientemente descubierta por Elio Lugaresi y Rossella Medori de la Universidad de Bolonia y Pierluigi Gambetti de la Case Western Reserve University.

No se sabe con exactitud como la propagación de la enfermedad lesiona las células. En cultivos celulares la conversión de PrPc a priones se produce en el interior de las neuronas, cuando los priones se acumulan en vesículas intacelulares parecidas a los lisosomas. Es concebible que el cerebro estas vesículas estallen lesionando las células. La muerte de esta células produciría los "agujeros" observados en el cerebro, y los priones liberados irían a infectar otras células. Por otra parte, fragmentos de estas PrPcs se acumularían formando placas en el cerebro de algunos pacientes, placas parecidas a las observadas en el Alzheimer, aunque en este último caso las proteínas son diferentes.

TRANSMISION

Se acepta hoy día que las enfermedades inducidas por priones (en particular la enfermedad de Creutfeldt-Jacob asociada al mal de las vacas locas) pueden ser epidémicas, como muestran los siguientes hallazgos

• Experimentalmente se ha transmitido la enfermedad de unas especies a otras (oveja, cerdo, y monos macacos)
• Se comprobado que animales domésticos como gatos, perros y ungulados exóticos pueden contraer la encefalopatía bovina espongiforme si son alimentados con carne de vaca contaminada
• Se ha encontrado en el Reino Unido una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. Los síntomas clínicos iniciales y la neuropatología son diferentes de la enfermedad clásica. Una cincuentena de casos han sido ya descrito en este país desde que en 1986 se detectaron los primeros casos de BSE. La Unidad de Vigilancia en Edimburgo y el comité establecido por el Gobierno británico para vigilar la evolución de la BSE (Spongiform Encephalopathy Advisory Committee) aceptan que la enfermedad puede transmitirse al hombre por la cadena alimenticia.

Los priones ingeridos pueden se absorbidos en las placas de Peyer del intestino delgado, que constituyen una parte del tejido mucoso asociado al tejido linfoide o MALT (mucosal associated lymphoid tissue). Como es sabido, este tejido distribuído en unos 200 nódulos o placas constituye un mecanismo de defensa frente a microorganismos. Lás células linfoides fagocitan los priones y viajan a través del sistema linfático hacia otros órganos o tejidos como las amígdalas, el bazo o los ganglios linfáticos, donde pueden iniciar la replicación del prión. Muchos de estos tejidos están inervados y, eventualmente, el prión puede alcanzar un nervio desplazándose a tráves de los axones a la médula espinal y de ahí, al cerebro.

TRATAMIENTO

Aunque todavía no sabemos demasiado sobre como afectan los priones al cerebro, el hecho de conocer la estructura tridimensional de las partículas infectantes puede llevar al desarrollo de fármacos. Si la PrPc tiene una estructura de hélice a con cuatro regiones u hojas como parece desprenderse de los estudios de modelización molecular, un fármaco que se uniese a las 4 hojas lo podría estabilizar. Otra posibilidad terapeútica se desprende de los hallazgos antes descritos de que los animales que carecen del gen PrP se desarrollan y tienen una fisiología normal. Una terapìa génica destinada a eliminar estos genes del cerebro de los enfermos o el desarrollo de fármacos que bloqueasen la expresión de los mismos, podrían acabar con la enfermedad, ya que se sabe que para que los priones puedan desarrollarse es necesario que exista una reserva de PrPc. La amfotericina, un antibiótico que que frena la exocitosis retarda el desarrollo de las enfermedades por priones en el ratón. Desgraciadamente, parece tener poca efectividad en el hombre.

Otra posibilidad terapeútica podría consistir en fármacos que inhibiesen la interacción PrPc-PrPcs y cualquier producto que de alguna manera interfiera con los procesos de endocitosis, exocitosis, tráfico intracelular y degradación proteíca, en particular de la PrPc.

Desgraciamente, todo lo anteriormente expuesto es especulativo y al día de hoy (enero del 2001) no existe ninguna terapia efectiva de las enfermedades inducidas por priones.