DESCRIPCION

La mucositis oral es una inflamación y ulceración dolorosa de las membranas mucosas de la cavidad oral. Es un efecto común ocsionado por la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos y de la radioterapia cancers. Además de afectar la calidad de vida de pacientes con cáncer, influye en las decisiones de tratamiento, a menudo requieren reducciones y retraso de la dosis o incluso la suspensión del tratamiento, lo que puede resultar en una rebote del tumor y la recaída del cáncer. Las úlceras relacionadas con la mucositis también son propensas a las infecciones, lo que puede ser potencialmente mortal y pueden exacerbar problemas subyacentes, dentales y periodontales. La mucositis oral es una complicación debilitante comúnmente visto en el 25% y el 33% de los pacientes con cáncer tratados con quimioterapia y casi el 100% en los tratados con dosis altas de quimioterapia mieloablativa antes de someterse a un trasplante de médula ósea.

Los factores de riesgo para la mucositis oral están ampliamente divididos en dos categorías: aquellos que están influenciados por el estado del paciente, y los relacionados con el régimen de tratamiento contra el cáncer. En el estado del paciente incluye la edad, el género, el estilo de vida, y la disposición genética. Los niños están en alto riesgo debido a la rápida proliferación celular y las personas mayores de 50 años de edad, debido su menor capacidad de reparación del ADN. Las mujeres muestran una mayor incidencia en comparación con los hombres por razones desconocidas. El estado nutricional deficiente, el tabaquismo, el consumo de alcohol y la enfermedad periodontal son otros riesgos relacionados con el paciente. El polimorfismo del gen C677T de la enzima 5,10- metilen-tetrahidrofolato reductasa es un factor de riesgo genético conocido que puede causar toxicidad al metotrexato y resultar en un aumento de la severidad de la mucositis oral en pacientes tratados con el fármaco. Aproximadamente el 10% al 12% de la población poseen este genotipo.

Una amplia variedad de fármacos quimioterapéuticos presentan mucositis oral como un efecto secundario. Los medicamentos de alto riesgo incluyen 5-fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida, doxorrubicina, metotrexato, antraciclinas y taxanos En general, el riesgo es mayor con la administración en bolo que en la infusión continua para la misma dosis. Los pacientes que toman medicamentos que se dirigen a la síntesis de ADN, tales como 5-FU, son particularmente susceptibles a la mucositis oral con síntomas en 40% de los pacientes, de los cuales el 10%- 15% con grados 3 o 4 de mucositis.

Los síntomas orales mucositis aparecen de 4 a 5 días después del inicio de la quimioterapia, y suelen resolverse de 2 a 3 semanas después del cese de tratamiento. El mecanismo propuesto de la mucositis oral inducida por la quimioterapia está basado en estudios en modelos humanos y de hámster, se define biológicamente como un proceso de cinco etapas: iniciación de las lesiones celulares, respuesta al daño primario, amplificación de la señal, ulceración de la mucosa y, por último, la herida y la curación de al elininar el fármaco.

El daño celular por radiación o inducido por quimioterapia en la mucosa, submucosa (fibroblastos y células del estroma), y células endoteliales microvasculares conduce a la apoptosis de estas células y a la mucositis La generación de especies de oxígeno reactivo (ROS) por estas células activan vías de transducción de señal proinflamatorias, tales como el factor nuclear-kappaB (NF-kB), que conduce a la expresión de múltiples citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a), la interleucina-1ß (IL-1ß) y IL-6 y varios enzimas, incluyendo las esfingomielinasas y las metaloproteinasas (estas últimas descomponen la matriz extracelular). Las secuelas de estas citoquinas y factores es la apoptosis de las células epiteliales basales y de los fibroblastos de la submucosa, la atracción de células inflamatorias, tales como macrófago y la potenciación de la cascada inflamatoria.

Ciertos factores, tales como TNF-a con una retroalimentación positiva, amplifican aún más daño a los tejidos. El TNF-a no sólo amplifica aún más la expresión del gen NF-kB, sino que ambién activa vía la caspasa-3 la muerte celular (a través de activación de la vía MAPK JNK-AP1) y la expresión de la metaloproteinasa. Curiosamente, a pesar de toda es multiplicación de señales, la mucosa se mantiene intacta y asintomática excepto por la presencia de eritema. Esto cambia cuando la mucosa entra en la siguiente estapa: la ulceración.

La muerte celular resultante y ulceración (la fase sintomática dolorosa) hacen que la submucosa sea propensa a la colonización bacteriana y fúngica, que es dolorosa y se complica aún más por angiogenesis. Las células epiteliales microvasculares dañadas puede contribuir a la pérdida vascular y exacerbar aún más el problema. La mucositis oral es generalmente un fenómeno agudo, y la curación se produce por la interrupción del tratamiento (reducción de la citotoxicidad) cuando las células no dañadas en las áreas circundantes proliferan y migran para cerrar el paso a los factores de crecimiento implicados en las lesiones. La fase de curación incluye la llegada del factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), y de fibroblastos factor de crecimiento-10 y -20 (FGF-10, FGF-20 en la ruta de señalización de la Wnt/ß-catenina

PREVENCION Y TRATAMIENTO

La evaluación dental y oral antes del inicio de la quimioterapia o la radioterapia pueden ayudar a disminuir la gravedad de las complicationes dentales. Una buena higiene oral y cepillado diario puede reducir la severidad de la mucositis, y en algunos casos, los enjuagues de clorhexidina pueden ayudar a prevenir colonization. microbiana.

La crioterapia puede ayudar a reducir la incidencia de la de la mucositis oral en un 50% en los pacientes tratados con 5-FU en bolo. La aplicación de trozos de hielo en la boca durante 30 minutos a partir de 5 minutos antes de la administración de la quimioterapia ayuda a mantener los microvasos frescos en la boca, y causa una vasoconstricción de los tejidos de la mucosa oral que reduce la acumulación de la quimioterapia en esta área

El agotamiento de la glutamina es común después de un tratamiento con quimioterapia. Aunque los suplementos de glutamina pueden reducir la incidencia de la mucositis oral después del metotrexato, la eficacia de la glutamina en otros pacientes tratados con quimioterapia no ha sido probada y su lugar en la terapia como parte del tratamiento del cáncer es cuestionable. La benzidamina, un agente anti-inflamatorio y anestésico, también a veces se prescribe con evidencia clara de beneficio..

La amifostina es un eliminador de radicales libres que a menudo se usa con quimiorradiación y está indicado para reducir la incidencia de xerostomía en el cáncer de cabeza y cuello. También se ha demostrado que reduce la incidencia y la gravedad de la mucositis oral en pacientes con cáncer de ovario tratados con quimioterapia basada en carboplatino y paclitaxe, en pacientes con trasplante de médula óses sometidos regímenes de acondicionamiento, y pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

La palifermina es un factor de crecimiento keratinocítico recombinante humano (KGF-1) indicado para disminuir la severidad y duración de la mucositis oral en pacientes con neoplasias hematológicas que reciben terapias mielotóxicos que requieran apoyo de células hematopoyéticas. La palifermin es el primer (y en la actualidad el único) fármaco aprobado para las mucositis.

Cuando la palifermina se administró durante 3 días consecutivos antes y 3 días después de la quimioterapia citotóxica en pacientes con neoplasias hematológicas, la incidencia y la gravedad de la mucositis se redujo significativamente. En un ensayo en doble ciego en pacientes sometidos a quimioterapia en preparación para un trasplantes de médula ósea, la incidencia de mucositis oral grave (grado 3 o 4) l los pacientes tratados con palifermina fue del 63% frente al 98% en el grupo placebo (P <. 001) La palifermina continúa siendo evaluada en otros tipos de cáncer con prometedores resultados.

Además de la palifermina, nuevos enfoques y nuevos fármacos siguen siendo probados para la reducción de la incidencia o severidad de la mucositis oral. Estos fármacos en investigación incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), que estimula la proliferación y la diferenciación de los fibroblastos y las células de la epidermis, el Rspondin-1, un activador de la vía de Wnt regenerativa/b-catenina; y la histona deacetilasa (HDAC), que potencialmente modifica la expresión de genes proinflamatorios a través de la regulación epigenética. En los primeros ensayos clínicos, un enjuague bucal con EGF (EGFhr) humano recombinante ha demostrado retrasar la aparición de la mucositis oral en pacientes con cáncer de células pequeñas de pulmón tratados con adriamicina y rifampicina, pero no redujo la duración global. De manera similar, hubo una disminución en la incidencia de mucositis oral grave en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con 3 dosis de EGFhr en aerosoles orales, pero sólo 1 dosis fue estadísticamente mejor que el placebo.

REFERENCIAS

• Campos MI, Campos CN, Aarestrup FM, Aarestrup BJ.Oral mucositis in cancer treatment: Natural history, prevention and treatment. Mol Clin Oncol. 2014 May;2(3):337-340. Epub 2014 Feb 7. Review.
• Lalla RV, Bowen J, Barasch A, Elting L, Epstein J, Keefe DM, McGuire DB, Migliorati C, Nicolatou-Galitis O, Peterson DE, Raber-Durlacher JE, Sonis ST, Elad S; Mucositis Guidelines Leadership Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO).MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy Cancer. 2014 May 15;120(10):1453-61.
• Chaveli-López B. Oral toxicity produced by chemotherapy: A systematic review. J Clin Exp Dent. 2014 Feb 1;6(1):e81-90
• Alvariño-Martín C, Sarrión-Pérez MG. Prevention and treatment of oral mucositis in patients receiving chemotherapy. J Clin Exp Dent. 2014 Feb 1;6(1):e74-80.
• Wong HM. Oral complications and management strategies for patients undergoing cancer therapy. ScientificWorldJournal. 2014 Jan 8;2014:581795.
• Meyer-Hamme G, Beckmann K, Radtke J, Efferth T, Greten HJ, Rostock M, Schröder S.A survey of chinese medicinal herbal treatment for chemotherapy-induced oral mucositis. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:284959.