Se ha observado que si los estrógenos se administran de una manera continuada como ocurre durante la menopausia, en la que hay que administrar a las mujeres estos compuestos durante años, se produce un efecto acumulativo en el que el endometrio prolifera que puede llegar a causar hemorragias. Además, esta acción prolongada puede ser, como hemos vistio anteriormente, un factor de riesgo para el cáncer de endometrio y el cáncer de mama.

Ya hace unos quince años que se llamó la atención sobre el peligro de la cancerización de mujeres que estaban tomando estrógenos durante largas temporadas, hasta el punto de que incluso en los prospectos de los preparados comerciales de estrógenos se indica que hay un cierto riesgo de cáncer. Este hecho no sólo era una realidad sino que además fué magnificado por la gente, con la correspondiente ola de angustia y de temor.

Para evitar el riesgo de cáncer, se vió inmediatamente que había que hacer lo que hace la naturaleza en la madurez sexual de la mujer. La mujer, desde los 13 a los 50 años está continuamente produciendo estrógenos, pero esta producción está alternada con la producción de la otra hormona del cuerpo amarillo, la progesterona. Se vió enseguida que en la terapia hormonal sustitutiva, - tratamiento hormonal durante largas temporadas en mujeres menopáusicas - no había que administrar sólo estrógenos, sino estrógenos asociados a progesterona. De la misma manera, se había comprobado desde hacía años que pasaba lo mismo en el caso de las píldoras contraceptivas: para que las píldoras contraceptivas fueran bien toleradas y no tuvieran efectos negativos era necesario asociarlas con progesterona. De esta forma, los gestágenos o esteroides C-21 se han asociado a los estrógenos para el tratamiento de la menopausia

La hormona natural, la progesterona, es prácticamente nula sangre desde la menstruación hasta la ovulación (menos de 1 ng/ml) siendo abundante, por el contrario, en la segunda mitad del ciclo (del orden de 4-8 ng/ml o más). Durante el embarazo, los niveles plasmáticos de progesterona son todavía más abundantes (hasta 15 ng/ml). La progesterona natural presenta los mismos problemas que veíamos antes en el caso del estradiol: es rápidamente destruída por el hígado. En el organismo, la progesterona se transforma en 17-hidroxiprogesterona que es una sustancia inactiva que sirve como precursor de las hormonas de la corteza suprarrenal, eliminándose posteriormente en la orina como pregnandiol. También a partir de la 17-hidroxiprogesterona se produce el pregnantriol.

Para evitar la destrucción de la progesterona por el hígado y permitir su administración por vía oral, los químicos médicos han desarrollado varias moléculas, entre ellas el acetato de medroxiprogesterona (MPA) que es quizás, la que con mayor frecuencia se asocia a los estrógenos para el tratamiento de la mujer menopaúsica.

Ya hemos visto que los estrógenos deben utilizarse siempre asociados a la progesterona en todos los tratamientos. Sin embargo, según de lo que se trate se emplean de un manera distinta. En una mujer joven con insuficiencia ovárica que no menstrúa normalmente, el tratamiento sustitutivo por vía oral o inyectable, será de forma bifásica, reproduciendo el ciclo. Si lo que se pretende es un efecto contraceptivo sin que se interrumpa la regla, la administración será secuencial: el etinilestradiol todos los días del ciclo y el levonorgestrel desde del día 14 al 28. En el caso de administración a una menopaúsica y para evitar la producción de hemorragias o pseudomenstruaciones, el procedimiento más recomendado es administrar un preparado de estradiol (por ejemplo el valerato de estradiol) los cuatro primeros días de la semana, administrando el acetato de medroxiprogesterona en dosis de 5 mg el viernes, el sábado y el domingo. De esta manera se consigue una terapia hormonal sustitutiva perfectamente compensada sin hemorragias ni síntomas de intolerancia.

Otro tipo de progestagenos que pueden utilizarse son derivados de la testosterona a los que les falta un hidroxilo en posición 19 y tienen un etinilo en posición 19. Estos compuestos, en particular el noretinodrel fueron las primeras hormonas que empleó Pinkus en el año 1958 para la píldora contraceptiva.

Ya desde los trabajos de Haverlatt en 1927, se sabía que inyectando a las ratas extracto de cuerpo amarillo, se suspendía la ovulación. Este autor publicó un librito en Viena "Der Weg für naturlischen Geburtenregelung" ("El Camino para llegar al nacimiento regulado") que en aquel entonces fué considerado como una utopía por necesitarse enormes cantidades de extracto de cuerpo amarillo para suspender la ovulación de la mujer. Aunque ya en la década de los 30, la Schering de Berlín había comenzado investigaciones sobre la pregneninolona y otras hormonas sintéticas, hubo que esperar hasta después de la Segunda Guerra Mundial para que los químicos de la Syntex en Palo Alto (California), reconstruyendo los trabajos de los químicos alemanes llegasen a estas mismas estructuras que hicieron posible el desarrollo de la píldora contraceptiva.

Recientemente, un grupo de investigadores ha lanzado la idea de que hay que asociar los estrógenos no a la progesterona sino a los andrógenos, desarrollando un compuesto, la tibolona, que tiene propiedades estrogénicas y androgénicas. Por sus propiedades estrogénicas previene de la enfermedad coronaria, mientras que por sus propiedades androgénicas previene de la osteoporosis. La última moda en la terapia hormonal sustitutiva consiste pués en asociar estrógenos y andrógenos o bien utilizar compuestos como la tibolona que tienen una acción dual.

Ya hemos visto en otra ocasión que el androstano de 19 átomos de carbono da lugar a la testosterona (forma en que la hormona masculina se segrega en el testículo) que se elimina en forma de androsterona por la orina. También hemos visto la dehidroepiandrosterona (DHEA), el esteroide más abundante del organismo que se forma en las suprarrenales, que ha sido recientemente relanzado por Beaulieu para el tratamiento de los síntomas asociados a la menopausia.

Todos estas hormonas no sólo son químicamente muy parecidas sino que también se convierten unas en otras en el organismo, bien las glándulas suprarrenales, bien en las gónadas. El origen de todas ellas es el colesterol, que se transforma en pregnenolona la cual, con una transformación muy sencilla en la que intervienen unos enzimas se llega a la progesterona. Esta transformación tiene lugar tanto en las suprarrenales como en el testículo y el ovario

La progesterona se transforma en androstendiona, un andrógeno precursor de la testosterona y ambos, mediante un cambio químico muy sencillo son transformados en estrona y estradiol. Ya hemos visto en repetidas ocasiones que esta transformación tiene lugar en el panículo adiposo de la mujer menopaúsica, pero también se produce en distintos lugares durante toda la vida de la mujer.

La DHEA, que se esta empleando ahora terapeúticamente, produce estrógenos, andrógenos y progesterona y por tanto de alguna manera es la contrapartida natural de la tibolona.

A QUIEN VA DIRIGIDA LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA

Ya hemos visto que, en una estadística sobre citologías de 900 mujeres menopaúsicas que un 41% de las mismas mostraba actividad estrogénica y que esta actividad se debía a la conversión de los andrógenos producidos por el ovario en la grasa. Esto quiere decir que el tratamiento con terapia hormonal sustitutiva no es indispensable en todas las mujeres. Nosotros hemos visto que aproximadamente un 52% de las mujeres necesitan terapia hormonal sustitutiva. Un 32%, es decir una tercera parte, no necesita THS y un pequeño grupo de un 17% que necesitan un tratamiento hormonal de forma esporádica. De aquí se deduce, que toda la propaganda de las multinacionales farmaceúticas no siempre está justificada. ¿Como averiguar, entonces, qué mujeres se pueden beneficiar de la terapia hormonal sustitutiva? La forma más obvia sería la determinación de los niveles de estrógenos en plasma extrayendo una pequeña muestra de sangre y mandando la muestra al laboratorio. Si la mujer muestra menos de 30-40 pg/ml de estradiol necesitará THS; si está alrededor de los 50 pg/ml, necesitará tratamiento a temporadas y si está por encima de 50 pg/ml no necesitará ningún tipo de tratamiento. Sin embargo, este procedimiento requiere la extracción de sangre, lo cual siempre es una molestia y, adicionalmente, el análisis es costoso.

Más sencillo y barato es el exámen del frotis vaginal que se debe hacer en toda mujer menopaúsica, como hemos dicho en el capítulo dedicado al cancer de endometrio, algo ya establecido en todos los países desarrollados. El Papanicolau se suele hacer anualmente en todas las mujeres, pero generalmente se limita a la determinación de células atípicas y a lo sumo a la detección de gérmenes o de leucocitos. Es decir, se hace una lectura oncológica y una lectura bacteriológica, pero rara vez se hace una lectura hormonal que consiste en contar 100 o 200 células y determinar cuantas de ellas son cariopicnóticas. Sin embargo, el frotis vaginal es un muy buen indicador de la situación estrogénica: si el índice cariopicnótico (% de celulas cariopicnóticas) está por debajo de 40, se deben administrar estrógenos; si el índice está entre 40 y 60, la mujer requerirá temporalmente terapia hormonal sustitutiva; si está por encima de 60, la mujer no solo norequiere ningún tratamiento sino que incluso la administración de estrógenos puede ocasionar problemas neoplásicos.