Estudios preliminares.  

Con objeto de disponer de un plazo de caducidad provisional para los primeros lotes experimentales destinados a los ensayos clínicos, se prepararon en el Departamento de Farmacia y Tecnología Farmaceútica de la Facultad de Farmacia de Madrid, 5 lotes de la siguiente composición: 

0.10% IQB-9302.HCl en 0.9% salino  
0.25% IQB-9302.HCl en 0.8% salino  
0.50% IQB-9302.HCl en 0.8% salino  
0.75% IQB-9302.HCl en 0.75% salino  
1.00% IQB-9302.HCl en 0.75% salino  

Estos lotes se emplearon para llenar ampollas de vidrio de tipo I de 5 mL de capacidad. Las ampollas se autoclavaron y se mantuvieron en las siguientes condiciones 
 

Grupo I Temperatura Luz
I ambiente ambiente
II ambiente oscuridad
III 4º C oscuridad
IV 40ºC oscuridad
V 65ºC oscuridad
 

La humedad no se controló debido a la naturaleza del material bajo estudio: solución acuosa en recipientes herméticos. 

Muestras de estos lotes fueron analizadas a intervalos determinados según el método de HPLC. Después de dejar que las ampollas alcanzaran la temperatura ambiente, partes alícuotas de 0.5 mL de las soluciones parenterales fueron transferidas a un matraz volumétrico de 10 mL añadiendo 0.5 mL del estándar interno (Bupivacaina.HCl, 1 mg/ml) 
Se inyectaron 20 mL de las soluciones resultantes en el cromatógrafo 

Se obtuvieron los siguientes resultados 
 

Condiciones Sol. 0.1% Sol.0.25% Sol.0.50% Sol.0.75% Sol 1.0%
Inicial 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0%
Después de autoclavar 99.1% 101.2% 99.5% 99.2% 100.4%
4 meses, 4ºC, oscuridad 98.2% 98.3% 100.1% 98.4% 100.0%
4 meses ambiente, oscuridad 98.5% 97.6% 98.6% 97.2% 100.1%
4 meses, ambiente. luz 99.3% 100.1% 100.0% 99.8% 99.6%
4 meses 40ºC, oscuridad 99.5% 98.2% 100.8% 98.7% 98.3%
4 meses, 65ºC, oscuridad 98.5% 99.3% 100.6% 99.8% 99.5%
6 meses 40ºC 
A determinar el 30/06/99		 a determinar a determinar a determinar a determinar a determinar
 

La temperatura de 65ºC fué elegida (pese a nor estar incluída en los protocolos estándar) con objeto de disponer de evidencia de la estabilidad de las formulaciones aún cuando no se dispusieran de datos a los 6 meses. 

Los resultados anteriores demuestran la gran estabilidad de las formulaciones ya que no se observa ninguna degradación a ninguna temperatura  en el tiempo estudiado de 4 meses. Por este motivo, la fecha de caducidad de 6 meses propuesta para los primeros lotes experimentales fabricados por INIBSA, garantiza unas perfectas condiciones de los inyectables a utilizar en los estudios clinicos  de fase I. 

Se ha previsto el siguiente calendario: 

Fabricación por INIBSA de lotes experimentales: Mayo de 1999 
Primer Ensayo Clínico: 30 Mayo  1999- 30 Junio 1999 (Alemania, Job-040a) 
Segundo Ensayo Clínico: Junio-Julio 1999 (Alemania, Job-040b) 
Fin de los estudios de estabilidad previos (6 meses a 4º, 25º, 45 y 60ºC) : 30 de Junio de 1999 
Tercer Ensayo Clínico: Septiembre-Octubre 1999 (España, Job-041) 

ESTUDIOS PROPUESTOS 

Los laboratorios INIBSA fabricarán a lo largo del mes de mayo, tres lotes experimentales de cada una de las anteriores formulaciones, asi como lotes de  Bupivacaina y placebo (véase Fabricación de los lotes experimentales). Cada uno de los lotes expertimentales suministrará unas 2.000 ampollas de 10 mL de cada una de las concentraciones previstas para utilizar en los estudios clínicos (0.25, 0.50 y 0.75%). A partir del mes de Junio, ampollas procedentes de estos lotes serán sometidos a ensayos de estabilidad acelerada (40ºC y 25ºC)  de acuerdo con las recomentaciones de la guía CPMP/ICH/380/95 

En función de los resultados analíticos de estas muestras a intervalos de 3 y 6 meses, se incrementará la fecha inicial de caducidad de 6 meses. Se prevée que  a la terminación del proyecto y presentación del Expediente de Registro a las Agencias Española y/o Europea, se dispongan de datos de 3 años de estabilidad en condiciones normales de almacenamiento 
 
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