| 1. Introducción
Los Laboratorios INIBSA, empresa farmaceútica de tamaño medio ubicada en Cataluña, son líderes en España en la manufactura y venta de anestésicos locales. Estos productos se aplican en numerosas áreas de la medicina como son la cirugía, obstetricia, odontología, etc. El desarrollo de nuevas y menos cruentas técnicas quirúrgicas que reducen notablemente el campo operatorio, está incrementando de forma sustancial el uso de la anestesia local. Así, operaciones quirúrgicas y traumatológicas que antes se realizaban con anestesia general hoy día se practican utilizando anestésicos locales epidurales o subaracnoideos, lo que reduce tanto el riesgo como el coste de la anestesia. Sin embargo, los laboratorios INIBSA son tecnológicamente dependientes de la compañía sueca multinacional ASTRA quién desarrolló a partir de la década de los 40 la mayor parte de los anestésicos locales que hoy se utilizan en la práctica médica. Esta situación y el hecho de depender de ASTRA contractualmente en aspectos como la exportación de medicamentos a otros países, hacen deseable para INIBSA desarrollar una molécula propia que la sitúen a un nivel tecnólogico equivalente al de otras empresas del sector y le permita el acceso a otros mercados. Por estos motivos, INIBSA encargó al INSTITUTO DE INVESTIGACION Y DESARROLLO QUIMICO BIOLÓGICO, SA (IQB) un programa de diseño encaminado a obtener nuevas moléculas anestésicas locales que presentaran alguna ventaja sobre los fármacos ya conocidos. Como resultado de este programa surgió el IQB-9302 cuyo screening y estudios farmacológicos iniciales han mostrado un efecto al menos tan potente como el de la bupivacaina con un efecto menor a nivel cardíaco. A lo largo del pasado año 1998, los laboratorios INIBSA han llevado a cabo una serie de estudios galénicos, farmacológicos y toxicológicos para poder iniciar en 1999 la fase clínica I. En particular el primer estudio clínico que está previsto iniciarse en Junio de 1999 en Alemania, tiene por objeto determinar la tolerancia del producto por infiltración subcutánea y comparar su eficacia con la bupivacaína. De ser, como se espera, favorables los resultados de este estudio, los Laboratorios INIBSA emprenderán un amplio número de estudios clinicos. Igualmente, a partir de este momento se completarán una serie de estudios farmacológicos, toxicológicos y farmacocinéticos con objeto de definir perfectamente el comportamiento preclínico del fármaco. Para facilitar el desarrollo del presente proyecto, se ha creado un WEB-site en INTERNET con la siguiente URL: http://www.iqb.es/ciprocaina al que se accede mediante unas claves. Para acceder a dichas claves rogamos contacten al Project Manager (galiano@jet.es) o a la Dirección Técnica de Laboratorios INIBSA (lydiafv@inibsa.com). El WEB-site contiene la siguiente información:
1.1. INDICACIONES El presente proyecto considera únicamente la administración parenteral (por infiltración, epidural, subaracnoidea e intravenosa) del IQB-9302 en situaciones en las que sólo se necesitan dosis únicas. Así, su empleo para el control de dolor mediante infusión continua o su administración tópica formulado en una crema para aplicar sobre la piel están descartados por el momento. Los estudios clínicos diseñados en el proyecto tienen pués el objeto de determinar la eficacia y tolerancia del IQB-9302 en aquellas situaciones clínicas o quirúrgicas en las que se emplean anestésicos locales en forma de dosis únicas. Las distintas vías de administración dependen de las indicaciones y del fin deseado: a) Infiltración subcutánea o submucosa: este tipo de administración se utiliza en pequeñas intervenciones quirúrgicas en las que se anestesia áreas localizadas de la piel o del tejido submucoso: eliminación quirúrgica de verrugas, naevus u otras imperfecciones de la piel; cirugía periodontal con levantamiento de colgajo; cirugía estética, reparación de laceraciones, etc. b) Infiltración nerviosa o bloqueo del campo operatorio (bloqueo de troncos nerviosos): este tipo de administración, más profunda, tiene por objeto bloquear un área del cuerpo inervada por el nervio en cuestión. Por ejemplo, el bloqueo del nervio ulnar se utiliza para el tratamiento quirúrgico del túnel carpal, el bloqueo de los nervios peroneal, tibial y safeno se utiliza para intervenciones quirúrgicas del pie, etc). c) Epidural: dependiendo del nivel al que se practique la injección epidural, se consigue una anestesia del abdomen y/o de las extermidades inferiores. Este tipo de anestesia está indicada en el parto, intervenciones localizadas en el abdomen (prostatectomías, laparoscopias, etc) o de los miembros inferiores (cirugía ortopédica). d) Espinal (raquianestesia): suele realizarse casí exclusivamente a nivel lumbar y se utiliza en cirugía proctológica, cirugía vulvar, urológica baja, endoscopias urinarias bajas. e) Intravenosa: aunque la anestesia locoregional intravenosa se utiliza en la técnica del torniquete en la cirugía del miembro superior, en este proyecto se considera su utilización tan sólo en fase I a nivel de determinación de la tolerancia y de la distribución farmacocinética del producto. No se ha previsto en principio el bloqueo del sistema nervioso simpático, debido a que este tipo de bloqueo se utiliza en el terreno del tratamiento de dolor crónico (algias atípicas de la cara, dolores de muñón, etc) que implica el uso de dosis repetidas. 1.2. POSOLOGIA, VIAS DE ADMINISTRACION Y DURACION DEL TRATAMIENTO No se conocen, por el momento, las dosis que se utilizarán a nivel clínico en el ser humano. Sin embargo, los estudios farmacológicos y toxicológicos existentes permiten avanzar que los regímenes posológicos serán probablemente iguales o algo menores que los de la bupivacaina. En efecto, los diferentes tests de analgesia en los animales de laboratorio apuntan hacia un efecto del IQB-9302 entre un 10 y 30% más potente y/o duradero que el de la bupivacaina. Por este motivo, uno de los principales objetivos del primer ensayo clínico en voluntarios es el determinar con exactitud la relativa actividad del IQB-9302 frente a la bupivacaina (véase más adelante, Estudio Clinico Fase I Nº I) Además de lo anteriormente expuesto, la posología depende de la indicación y de la vía de administración: a) Infiltración intradérmica: se emplearán concentraciones de 0.25% o 0.50% y el volumen dependerá del área a anestesiar. La dosis total no deberá sobrepasar los 2-2.5 mg/kg en un adulto. En cirugía periodontal se emplearán concentraciones del 0.5% y las dosis máximas no serán superiores a los 1.2-1.3 mg/kg b) Bloqueo de campo: se emplearán concentraciones del 0.25% o 0.50%. Como en el caso anterior el volumen a inyectar (y por tanto la dosis) dependerá del área a anestesiar Por ejemplo, una buena anestesia retrobulbar se puede conseguir con tan sólo 2-3 ml de solución al 0.5% mientras que para un bloqueo intercostal pueden ser necesarios volúmenes de hasta 30 o 40 ml. de solución al 0.25%. Las dosis máximas no deberán superar 1.25 mg/kg c) Epidural: en este tipo de anestesia se emplearán las concentraciones de 0.25 o 0.75% en volúmenes de 5 a 10 ml (dosis de hasta 75 mg/individuo) según la indicación. Así, en el parto se emplearán concentraciones del 0.25% mientras que para una cesárea se empleará la concentración más elevada. d) Raquianestesia: la concentración más empleada es del 0.5% siendo los volúmenes de 1.5 a 3 ml. según la duración del bloqueo deseable. e) Intravenosa: Las dosis i.v. se emplearán tan solo en el estudio de tolerancia en voluntarios. Precisamente este estudio (véase E.C. fase I Nº 3) tiene por objeto determinar las máximas dosis toleradas, si bien los estudios en rata y perro permiten anticipar que estas se encontrarán en las proximidades de 1 mg/kg. En todos los casos se trata de dosis únicas (aunque ocasionalmente esta dosis única podrá ser fraccionada a lo largo de un curso operatorio si la duración de la anestesia no es la adecuadas) y, una vez descargado del estudio, el paciente no volverá a recibir el producto. 1.3. SITUACION Y ESTRATEGIA DEL FUTURO DESARROLLO CLINICO A la presentación de esta documentación, el IQB-9302 no habrá sido todavía administrado a ningún ser humano. Sin embargo, está previsto la iniciación del primer Estudio Clínico en fase I (denominado en el proyecto Job-040) en las próximas semanas en Alemania. ESTUDIO CLINICO Nº 1 FASE I (Número de código del Proyecto: Job-040; número de código de la CRO : T-114a y T-114b) Este primer estudio se ha ajustado en su diseño a las recomendaciones de la FDA (véase “Guidelines for the Clinical Evaluation of New Local Anesthetics” Ref HHS (FDA) 82-3053, publicada en INTERNET en febrero de 1998) Consta de 2 partes: 1ª PARTE: Determinación de la tolerancia de diferentes concentraciones de IQB-9302 administrado por infiltración intradérmica. Este estudio “open label” se llevará a cabo en 12 voluntarios que recibirán de forma randomizada concentraciones de 0.1% - 0.25% - 0.50% - 0.75% y 1.0% de IQB-9302 en los antebrazos determinándose el comienzo y duración de la anestesia, la irritación local antes y después de la anestesia (Véase en el anexo un resumen del protocolo) Tipo: abierto 2ª PARTE: En este estudio 3 concentraciones de IQB-9302 (0.25%- 0.50% y 0.75%) serán comparadas con concentraciones iguales de bupivacaina determinándose en ambos casos el comienzo y la duración de la anestesia. El ensayo será en doble ciego y se llevará a cabo en 12 voluntarios (Véase en el anexo un resumen del protocolo) Tipo: paralelo, doble ciego, controlado por placebo Objetivos del estudio:
CENTRO: HARRISON CLINICAL RESEARCH
(Munich, Alemania)
Duración: 2 meses ESTUDIO CLINICO Nº 2 FASE I (Número de código del proyecto: Job-041) El protocolo de este estudio clínico se adjunta al PEI. Será el primer estudio clínico realizado en España. Tipo de estudio: Paralelo, doble ciego CENTRO: HOSPITAL DE LA PRINCESA (Madrid)
Fecha prevista para el inicio del
estudio: 13 Septiembre de 1999
Determinación de las máximas dosis toleradas por vía intravenosa en voluntario sano. Se trata de un típico estudio de tolerancia en el que los voluntarios irán recibiendo dosis crecientes del fármaco hasta llegar a unas dosis máximas de 1 mg/kg o hasta observar efectos secundarios importantes. El estudio tiene por objeto determinar que posibles efectos cardiovasculares y sobre el sistema nervioso central pueden esperarse en caso de la administración accidental del producto por vía intravenosa. Tipo de estudio: abierto CENTRO: HOSPITAL DE LA PRINCESA (Madrid)
Duración 2 meses ESTUDIO CLINICO Nº 6 FASE I (Número de código del proyecto Job-045) Determinación de la tolerancia y de los bloqueos sensorial y motor de 3 concentraciones epidurales crecientes del IQB-9302. Tipo de estudio: paralelo, doble ciego CENTRO: HARRISON CLINICAL RESEARCH (Subsidiaria en Bruselas, Bélgica) Investigadores Participantes:
Duración: 3 meses Niveles plasmáticos y eliminación del IQB-9302 (Número de código del proyecto Job-044) Este es un típico estudio
de absorción después de dosis intravenosas del fármaco,
con extracción de muestras de sangre y recogida de orina a intervalos
regulares.
Tipo de estudio: abierto CENTRO: HUNTINGDON LIFE SCIENCES Fecha Prevista: Abril 2000
ESTUDIO CLINICO Nº 1 FASE II (Número de código del proyecto Job-050) Determinación de la eficacia y duración de la anestesia en pacientes sometidos a cirugía periodontal. Este estudio permitirá determinar las dosis (volumen y concentración) más adecuadas para los diversos tipos de cirugía periodontal. Se utilizarán inicialmente concentraciones de 0.25% que se incrementarán si la duración de la anestesia fuera insuficiente. Las técnicas quirúrgicas a explorar serán:
CENTRO: Departamento de Cirugía Maxilofacial del Hospital Clínico de San Carlos de Madrid Investigadores Participantes:
Duración : 10 meses |
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