DEFINICIÓN

El fallo ovárico prematuro (o insuficiencia ovárica precoz) es el cese patológico de la actividad ovárica antes de la edad normal de la menopausia, que hoy día se sitúa en las proximidades de los 50 años, con la consiguiente amenorrea, pérdida de la fertilidad y disminución de la secreción de estrógenos. En general, se admite como insuficiencia ovárica precoz el cese no fisiológico de la ovulación antes de los 40 años, siendo un problema relativamente frecuente que afecta aproximadamente al 1-4% de las mujeres en edad fértil.

La condición se caracteriza por amenorrea, elevación de las gonadotropinas (> 40 mU/mL), y disminución de los estrógenos (< 20-50 pg/mL)

ETIOPATOLOGÍA

El fallo ovárico prematuro es un síndrome producido por múltiples causas (*) que ocasionan la desaparición progresiva de los folículos ováricos o la falta de respuesta de estos a los estímulos normales. Muchas veces, el problema surge durante el desarrollo embrionario del ovario y otras, por factores externos.

En condiciones normales, las gónadas empiezan a formarse cuando el embrión tiene unos 5 mm, a las 5-6 semanas de edad, a partir de un masa de células que forman crestas situadas medialmente en relación con los cuerpos de Müller y de Wolff, las crestas gonadales (*). Los ovocitos primarios (o células germinales) procedentes de la pared posterior del intestino primitivo, migran a los conductos mesonéfricos que constituirán, conjuntamente con las crestas gonadales, los ovarios embrionarios (*) . Las células germinales (también llamadas ovogonias u oogonias) son, a las 20 semanas de la gestación de unos 6-7 millones. Poco después, hacia la semana 25 comienza un proceso de atresia de estas células, de manera que al nacer, solo quedan en el ovario 1-2 millones de ovogonias. La atresia continua durante la infancia y pubertad y, al llegar la menarquia sólo quedan 300 o 400.000, de las cuales en cada ciclo menstrual unas 1.000 inician un desarrollo folicular y sólo una ovula, atresiándose las restantes (*)

Algunos autores distinguen el fallo gonadal precoz (que se refiere a la reducción del número de folículos que tiene lugar durante la vida fetal y la infancia) del fallo ovárico prematuro que tiene lugar después de la menarquia. Otros, clasifican los distintos tipos de atresia y disfunción folicular dentro de un cuadro global de fallo ovárico prematuro (*)

FACTORES ETIOLOGICOS

Alteraciones cromosómicas

Se observan alteraciones cromosómicas en el 20-50% de los fallos ováricos prematuros. Estas pueden ser tanto numéricas como estructurales.

Numéricas:

Síndrome de Turner (45, X): el síndrome de Turner consiste en la ausencia total o parcial de uno de los cromosomas X normalmente presentes en las mujeres (*). El síndrome de Turner no está asociado a ningún otro factor asociado a problemas genéticos, desconociéndose sus causas reales. La enfermedad se caracteriza por amenorrea primaria, fenotipo especial (*) y gónadas en forma de cintas. La ausencia de un cromosoma no impide la emigración de las células germinales a la cresta gonadal pero acelera la atresia, de tal forma que al nacer la gónada es disgenésica y carece de folículos.

Sindrome de la triple X (47,XXX): el síndrome de la triple X (*) (o síndrome de la supermujer) se presenta en una de cada 1000 mujeres, que muestran un fenotipo casi normal, aunque entre el 15 y 25% tienen algún retraso mental. Alrededor del 75% son fértiles, debido a que el daño gonadal cuando está presente, se ocasiona una vez que han tenido lugar la diferenciación y el desarrollo del ovario, quedando algún grado de función folicular.

Mosaicismos: son las alteraciones cromosómicas más frecuentes (45XO/XXX; 46XX/45X0; 46XX/47XXX). La mayoría muestran un fenotipo normal, presentando el 3% el fenotipo de Turner y el 12% pueden menstruar.

Estructurales:

Del brazo corto (45, XXp , 46XXp, etc): pueden cursar con fenotipo del síndrome de Turner y talla baja, pero un 25% muestran aspecto y funciones normales, ya que las alteraciones estructurales del brazo corto no suele producir disfunción ovárica, al menos si está presente un 50% del cromosoma (Xp21). Las alteraciones más frecuentes son las deleciones intersticiales o terminales.

Del brazo largo: la región Xq13 hasta Xq26 es considerada como región importante para la función ovárica normal. La deleción parcial del brazo largo [46,XX,del(X)(pter-q21.3::q27-qter)] ha mostrado inducir elevación de los niveles de gonadotropina y fallo ovárico a los 30-40 años. Además, se han identificado dos genes POF1, localizado en Xq21.3-q27 y POF2 localizado en Xq13.3-q21.1 de origen paterno, . responsables del fallo ovárico prematuro

Cromosoma X frágil: se caracteriza por contener en el extremo del gen FMR1 situado en la banda Xq27.3 un número excesivo de repeticiones del trinucleótido CGG (varios cientos en las mujeres afectadas, frente a 5 o 6 en las normales). Estas mujeres presentan fallo ovárico prematuro con una frecuencia tres veces mayor de lo normal, y un cierto retraso mental y del crecimiento, aunque no tan acentuado como los varones afectos del mismo síndrome. El fallo ovárico prematuro puede deberse a menstruaciones multiples que agotan los folículos prematuramente o a un número menor de ovocitos en el momento del nacimiento.

Isocromosomas: se conoce un isocromosoma Xi que contiene dos brazos largos del cromosoma X. Está asociado de amenorrea primaria, gonadas aplanadas y disminución de los caracteries sexuales secundarios

Alteraciones enzimáticas

Deficit de galactosa-1-fosfato uridil transferasa: la galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT) es una enzima clave en el metabolismo de la lactosa, siendo una de las tres enzimas que transforman la galactosa en glucosa. La deficiencia en GALT ocasiona la acumulación de galactosa en la sangre (galactosemia) (*)

Se conocen numerosas mutaciones del gen que codifica la GALT con diferente expresión clínica que oscilan desde la casi normalidad a una galactosemia grave. La enfermedad se caracteriza por retraso mental y del crecimiento, hepatomegalia, disfunción tubular renal, cataratas y fallo ovárico prematura. Aunque una dieta libre de galactosa, mejora la situación de estos pacientes, ni la detección precoz de la galactosemia, ni su tratamiento previenen la insuficiencia ovárica ni mejoran el IQ de estos pacientes.

Deficit de 17a-hidrolasa: esta enzima está implicada en la génesis de las hormonas sexuales y su déficit ocasiona una hiperplasia adrenal acompañada de amenorrea, aumento de las gonadotropinas y pérdida de los caracteres sexuales secundarios. Está codificada por el gen CYP17, localizado en el cromosoma 10.

Alteraciones inmunológicas

Frecuentemente, el fallo ovárico prematuro está asociado a enfermedades autoinmunes siendo las más frecuentes la tiroiditis autoinmune, el hipoparatiroidismo, la diabetes mellitus tipo 1, y la enfermedad de Addison. Sin embargo, otros muchos desórdenes autoinmunes han sido asociados al fallo ovárico prematuro.

REFERENCIAS

• RP Kauffman, VD Castracane: Premature Ovarian Failure Associated with Autoimmune Polyglandular Syndrome: Pathophysiological Mechanisms and Future Fertility. Journal of Women's Health (2003) 12,( 5): 513-520