La expresión del gen PML-RARa produce una proteína que contiene los dominios de dimerización y de unión al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa. Esta proteína muestra un efecto dramático sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduración del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide. Además, la desorganización de los cuerpos nucleares juega un papel fundamental en la patogenesis de la leucemia promielocitica aguda al inhibir la apoptosis celular. La presencia de receptores al ácido a-trans-retinoico en las proteínas híbridas explica que este fármaco, administrado terapeúticamente, induzca el paso de promielocito a mielocito, ocasionando un gran número de remisiones. La diferenciación de los blastos inducida por el ácido retinoico resulta en la degradación de las proteínas de fusión, recuperándose la estructura de los cuerpos nucleares.

El receptor al ácido retinoico posee varias regiones funcionales que regulan la unión al DNA, la interacción con varios co-activadores y co-represores y los receptores para varios ligandos, entre ellos el ácido retinoico. El llamado complejo de represión trancripcional modifica la cromatina en las células normales impidiendo la transcripción, pero son suficientes concentraciones fisiológicas de ácido retinoico para desplazar dicho complejo.(*) En el caso de la APL, los promielocitos leucémicos muestran una mayor cantidad de complejo de represión, debido a la expresión del receptor procedente de la translocación. Por lo tanto, son necesarias concentraciones farmacológicas de ácido retinoico para permitir la activación de la transcripción (*)

Este mecanismo también explica la resistencia al ácido t-retinoico de la leucemia promielocítica producida por la translocación t(11;17)(q23;q12-21) entre el RARa y el gen PLZF. En este caso, la proteína quimérica contiene en el dominio correspondiente al PLZF un lugar de unión para un complejo de represión adicional. La unión del ácido retinoico al receptor RARa-PLZF produce, como antes, el desplazamiento del complejo de represión unido a la parte RARa pero se sigue manteniendo el segundo complejo en la parte PLZF. La tricostatina A, un inhibidor de la HDAC (histona desacetilasa) restaura la actividad transcripcional inducida por el ácido retinoico (*)

Al igual que el ácido retinoico, el trióxido de arsénico produce la degradación de la proteína de fusión, aunque probablemente por un mecanismo diferente: in vitro, el ácido retinoico induce la diferenciación de las células promielocíticas según una vía granulocítica, mientras que el arsénico induce la apoptosis de estas células (y de muchas otras células malignas) con poca evidencia de diferenciación.

Una importante diferencia entre los mecanismos por los cuales el ácido retinoico y el ársenico inducen la degradación de la proteína de fusión PLM-RARa es que la diana del arsénico es la porción PLM de proteína, mientras que el ácido retinoico ataca la porción RARa. En los cuerpos nucleares, la utiliza muchas proteínas y antagoniza muchos de los procesos necesarios para la iniciación, promoción y progreso de la malignidad.