Las causas del síndrome de Sweet son desconocidas. Aunque la fiebre y la leucocitosis periférica sugieren un proceso séptico, los antibióticos no influyen en absoluto en el curso de la enfermedad. Sin embargo, la mayor parte de los pacientes han experimentado en las 2 o 3 semanas anteriores infecciones del tracto respiratorio superior o gripe.

El aspecto clínico, el curso y los hallazgos histopatológicos sugieren que este síndrome podría la manifestación de una hipersensibilidad a un antígeno bacteriano, viral o tumoral. Este punto de vista viene apoyado por el hecho de que la enfermedad responda muy bien a los corticoides.

Las citocinas que pueden causar los sintomas y lesiones de esta enfermedad son sobre todo los factores estimulantes de colonias de los granulocitos, aunque también se incluyen el interferon g y varias interleukinas (IL-1, IL-3, IL-6 e IL-8)