Histológicamente, el queratoacantoma es una lesión exofítica, simétrica, caracterizada por lóbulos profundos de epitelio escamoso bien diferenciado con un cráter central lleno de queratina. Se observa una marcada acantosis con hiperqueratosis. En las lesiones precoces se puede verse una marcada atipia y actividad mitótica en la base de las lesiones.

Alrededor de la lesión se produce un importante infiltrado de células inflamatorias. El tumor no se extiende más allá del nivel de las glándulas sudoríparas.

La lesión en regresión se caracteriza por una pérdida de su aspecto crateriforme y la desaparición de las bandas de fibrosis y del infiltrado granulomatoso y una atipia menos acentuada