El tratamiento de elección para el pénfigo vulgar es la administración de prednisona en dosis no muy elevadas en combinación con inmunosupresores tales como la azatioprina o el micofenolato mofetilo. Este último fármaco ha mostrado ser particularmente eficaz en la reducción del título de anticuerpos incluso en pacientes que no responden a la azatioprina.

Cuando la terapia con prednisona/inmunosupresores no responde adecuadamente, todavía quedan en algunos tratamientos inovadores que pueden conseguir respuestas adecuadas. Por ejemplo, la administración "pulsatil" de 250 a 1.000 mg de metilprednisolona por vía intravenosa durante 3 horas cada 24 horas durante 4 o 5 días puede ocasionar remisiones de larga duración. Lo mismo ocurre con la administración pulsátil de ciclofosfamida.

La plasmaferesis es otra terapia para el pénfigo grave que puede ser útil en pacientes que no responden a una combinación de corticoides e inmunosupresores. Los mejores resultados se obtienen cuando la plasmaféresis se lleva a cabo en pacientes tratados con inmunosupresores para evitar el fenómeno de rebote de anticuerpos que puede ser consecutivo a la eliminación de los IgG. Otro método para suprimir los anticuerpos es la administración intravenosa de gamaglobulina, aunque debe ser utilizada como adyuvante de la terapia convencional.

Otros fármacos que se han utilizado con menor frecuencia son la ciclosporina, las sales de oro, la dapsona o los antimaláricos. También se han comunicado resultados positivos con la fototerapia extracorpórea y la terapia inmunoablativa.