Es importante un diagnóstico precoz ya que cuanto antes se instaure un tratamiento antes se evitarán las lesiones nerviosas irreversibles. Para el diagóstico son importantes los 3 puntos siguientes:

1.- Detección de la pérdida de sensibilidad cutánea, mediante la pruebas clásicas de exploración de la sensibilidad táctil, térmica y doloroso. Como las alteraciones de las fibras que excitan la secreción sudoral producen anhidrosis, puede ser interesante la prueba de la pilocarpina. Consiste en inyectar intradérmicamente 0.2 ml. de pilocarpina al 0.1% en una zona simétrica sospechosa de piel sana. Ambas se pintan previamente con tintura de yodo que se deja secar. Seguidamente ambas zonas se espolvorean de almidón. En el área testigo, la producción de sudor disuelve el yodo y el almidón toma un color azulado. Cuando hay anhidrosis, el yodo no se disuelve, lo que casi asegura el diagnóstico de lepra. La prueba de la histamina es importante en el diagnóstico positivo.

2.- Engrosamiento y dolor en los nervios periféricos: se pueden observar por palpación de las pequeña ramas terminales en el cubital, peroneo superficial, radial, auricular mayor y ramas superficiales aferentes a léprides superficiales. Con la excepción de la neuritis intersticial hipertrófica de Dejerine-Sottas y de la neurofibromatosis de von Recklinhausen no hay otras enfermedades salvo la lepra que causen engrosamiento y dolor en los nervios periféricos.

3.- Hallazgo del Mycobacterium leprae: dado que este bacilo no crece en medios libres de células, la forma más usual de detección es la determinación de sus propiedades ácido-alcohol resistentes en muestras de tejidos teñidas con la tinción de Zeihl-Neelson o, si se utiliza microscopía de fluorescencia, con la tinción de auramina-rodamina.