FUNDAMENTOS DE LOS CRITERIOS DE DIAGOSTICO REVISADOS

Los criterios revisados siguen basados en las medidas de la hiperglucemia. Aunque se han usado muchos esquemas de diagnóstico diferentes, todos ellos se han basado en medidas de la glucosa en sangre o en orina (McCance et al., 125).

Los defectos metabólicos subyacentes a la hiperglucemia, tales como la autoinmunidad de las células de los islotes o la resistencia a la insulina, se deben referir independientemente al diagnóstico en la clasificación de la enfermedad.

La determinación del diagnóstico óptimo de una hiperglucemia depende de un balance entre los costes médicos, sociales y económicos de hacer el diagnóstico en alguien que no tiene un riesgo sustancial de los efectos adversos de la diabetes o de no hacerlo en alguien que realmente tiene dichos riesgos (126). Desgraciadamente, no siempre están disponibles todos los datos, de forma que se deben considerar primariamente los datos médicos.

Las concentraciones plasmáticas de glucosa están distribuídas sin solución de continuidad, si bien hay unos umbrales que separan los sujetos con un riesgo sustancial de padecer efectos adversos de la diabetes (por ejemplo complicaciones microvasculares) de aquellos que no tienen estos riesgos. Basándose en parte en estos umbrales estimados para las enfermedades microvasculares, los criterios anteriores de la O.M.S definían la diabetes a partir de unos niveles de glucosa en ayunas >140 mg/dl (7.8 mmol/l), >200 mg/dl (11.1 mmol/l) a las dos horas del test de la tolerancia a la glucosa oral, o ambos. Sin embargo los valores anteriores no son equivalentes. Casi todos los individuos con una glucosa en ayunas >140 mg/dl (7.8 mmol/l) tienen unos valores >200 mg/dl (11.1 mmol/l) en un test de tolerancia a la glucosa oral, pero sólo una cuarta parte de los tienen niveles de glucosa a las 2 horas de un test de tolerancia a la glucosa oral >200 mg/dl (11.1 mmol/l) sin diabetes conocida tendrán una glucosa en ayunas >140 mg/dl (7.8 mmol/l) (127). De esta forma, el valor umbral de >140 mg/dl (7.8 mmol/l) para la glucosa en ayunas define un mayor grado de hiperglucemia que el valor de >200 mg/dl (11.1 mmol/l) en el test de la glucosa oral.

El Comité de Expertos ha llegado al consenso de que esta discrepancia es irrelevante y que los valores umbrales de ambos tests reflejan un grado de hiperglucemia similar y el mismo riesgo de efectos adversos. Con los antiguos criterios de la OMS y del NDDG, el diagnóstico de diabetes dependía, en gran medida, del tipo de test realizado. Muchos individuos que darían en un test de tolerancia oral a la glucosa unos valores >200 mg/dl (11.1 mmol/l) a las 2 horas no son sometidos al mismo por no tener síntomas o por dar valores de la glucosa en ayunas <140 mg/dl (7.8 mmol/l). De esta manera si lo que se quiere es que todo el mundo con diabetes sea diagnosticado, se deben llevar a cabo tests periódicos de tolerancia a la glucosa oral en todos los sujetos. Sin embargo, en la práctica clínica, el test de tolerancia a la glucosa oral no solo se realiza con poca frecuencia, sino que incluso no usa en absoluto para detectar casos sospechosos (128).

En resumen, los criterios de diagnóstico se revisan para:

• 1) evitar la discrepancia entre los umbrales del test de la glucosa en ayunas y del test de tolerancia a la glucosa oral.
• 2) facilitar y aconsejar el uso del test más simple e igualmente útil para el diagnóstico de la diabetes - la glucosa plasmática en ayunas.

El valor umbral del test de tolerancia a la glucosa oral ha sido justificado porque es aproximadamente, el nivel en el que la prevalencia de las complicaciones microvasculares (sobre todo retinopatía y nefropatía) consideradas específicas de la diabetes aumenta de forma dramática.

Esta propiedad de los niveles de glucosa a las 2 horas del test de tolerancia a la glucosa oral ha sido comparado en la de los niveles de la glucosa en ayunas en unos estudios de población en Indios Pima en los EE.UU, en egipcios y en el estudio NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) en los EE.UU. En otros estudios se han examinado también la relación entre la glucemia y las enfermedades microvasculares.

En los Indios Pima se estudió la relación entre los valores de la glucosa en ayunas y a las dos horas de un test de tolerancia oral a la glucosa a lo largo de una amplia serie de valores (Fig. 2A) (129). Ambas variables se mostraron igualmente asociadas a la retinopatía, lo que indica que ambos parámetros son igualmente útiles para diagnosticar diabetes.

Estos hallazgos fueron confirmados en un estudio similar realizado en Egipto en el que tanto la glucosa en ayunas como la glucosa a las 2 horas de un test de tolerancia oral a la glucosa estuvieron asociados de forma similar a la retinopatía (Fig. 2B) (130).

En el estudio NHANES III, 2,821 individuos de edades comprendidas entre 40–74 años fueron sometidos al test de tolerancia a la glucosa oral, medidas de la HbA1c, y una evaluación de la retinopatía mediante fundoscopia (Fig 2C). Como se observa, las tres medidas estuvieron fuertemente correlacionas con la retinopatía al igual que lo era en los estudios en indios y egipcios, aunque la mayor correlación se observó para los niveles de glucosa a las 2 horas del TTGO. Como en los otros estudios, la prevalencia de la retinopatía aumenta dramáticamente en el último tramo de cada una de las variable, correspondientes a unos niveles de glucosa en ayunas >120 mg/dl (6.7 mmol/l), una glucosa a las 2 horas del TTOG >195 mg/dl (10.8 mmol/l), y una HbA1c >6.2%.

La correlación entre la glucosa en ayunas y la glucosa a las 2 horas del TTGO con las enfermedades macrovasculares han sido examinadas en adultos sin diabetes conocidas (131). La glucosa a las 2 horas del TTGO estuvo más correlacionado con la enfermedad coronaria aunque no hubo diferencias significativas entre ambos parámetros de glucosa y otros índices de enfermedad macrovascular.

De igual forma, se ha estudiado la relación entre la glucemia y la enfermedad arterial periférica en caucasianos entre 50 y 70 años de edad (132). La prevalencia de la enfermadad arterial estuvo fuertemente correlacionada con la glucosa en ayunas y la glucosa a las 2 horas del TTGO. La correlación fué de la misma fuerza para ambas variables.

En el reciente análisis del estudio prospectivo de Paris, la incidencia de enfermedad coronaria fatal estuvo correlacionada tanto con la glucosa en ayunas como con la glucosa a las 2 horas del TTGO (118). La incidencia aumentó de forma considerabla con valores de la glucosa en ayunas >125 mg/dl (6.9 mmol/l) o con la glucosa a las 2 h del TTGO >140 mg/dl (7.8 mmol/l)

De igual forma, la incidencia de enfermedad coronaria y de los índices de mortalidad por todas las causas fueron predecidos a partir de los datos de la glucosa en ayunas en el Estudio Longitudinal de Baltimore sobre el Envejecimiento (R. Andres, C. Coleman, D. Elahi, J. Fleg, D.C. Muller, J.D. Sorkin, J.D. Tobin, comunicación personal). La incidencia de ambos parámetros aumentaron marcada y linealmente por encima de unos niveles de glucosa en ayunas de110–120 mg/dl (6.1–6.7 mmol/l).

Como conclusión, puede decirse que tanto la glucosa en ayunas como la glucosa a las 2 h de un TTGO suministran una importante información sobre el riesgo de enfermedades macro- y microvasculares y que sus umbrales de un mayor riesgo corresponden más o menos con los de la retinopatía y con los criterios de diagnóstico revisados.

La reproducibilidad es otra importante propiedad de un test de diagnóstico, una propiedad en la que parece ser preferida la glucosa en ayunas. Cuando el test de tolerancia a la glucosa oral se repite en adultos en un intervalo de 2 a 6 semanas, se observa un coeficiente de variación intra-individual del 16.7%. Los valores correspondientes de la glucosa en ayunas sólo varían en 6.4% en el mismo intervalo (133).

Es importante revisar los fundamentos de retener como umbral de diagnóstico para el test de la tolerancia a la glucosa oral (TTGO) el valor de 200 mg/dl (11.1 mmol/l) para la glucosa en plasma a las 2 horas. Es valor límite fué elegido inicialmente por tres razones:

• En primer lugar, este valor 200 mg/dl (11.1 mmol/l) fué observado ser el punto aproximado de la separación de los dos componentes de la distribución bimodal de la glucosa a las 2 horas
• En segundo lugar, varios estudios han mostrado que la prevalencia de la enfermedad microvascular aumenta drásticamente por encima de estos valores de la glucosa a las 2 horas del TTGO
• En tercer lugar, se dispone de un inmenso cuerpo de datos epidemiológicos recogidos sobre la base de este valor

Por estos motivos, este valor ha sido retenido para el diagnóstico de la diabetes.

El cambio de punto límite de la glucosa en ayunas a 126 mg/dl (7.0 mmol/l) está fundamentado en la creencia de que los puntos límite de la glucosa en ayunas y de la glucosa a las 2 h del TTGO deben diagnosticar condiciones similares, dada la equivalencia entre ambos parámetros y su asociación con complicaciones vasculares (129,130).

McCance y colsl. (129) computaron el nivel de equivalencia de la glucosa en ayunas (en lo que se refiere a la sensibilidad y especificidad para la retinopatía) con el criterio de la OMS de 1985 de un valor de la glucosa a las 2 h post TTGO >200 mg/dl (11.1 mmol/l) y encontraron un valor de >123 mg/dl (6.8 mmol/l) (Tabla 5).

Finch y colsl. (134) abordaron el problema en 13 poblaciones del Pacífico investigadas mdiante el TTGO, determinando el valor de la glucosa en ayunas que, usada como único método de diagnóstico, daba la misma prevalencia de diabetes que el valor de la glucosa a las 2 horas del TTOG >200 mg/dl (11.1 mmol/l). El valor encontrado en estas poblaciones fué de 126 mg/dl (7.0 mmol/l). El mismo método aplicado a los datos obtendios en los indios PIMA arrojó un valor límite de la glucosa en ayunas de 120 mg/dl (6.7 mmol/l).

En el estudio NHANES III, el valor límite correspondiente fué de 121 mg/dl (6.7 mmol/l) (Tabla 5). Estos valores y el umbral de 200 mg/dl (11.1 mmol/l) a las dos horas del TTOG son también muy similares a los valores de la glucosa en ayunas de 129 mg/dl (7.2 mmol/l) y de 207 mg/dl (11.5 mmol/l) para los valores a las 2 horas del TTGO que separan los componentes de la distribución de frecuencias bimodal e identifican los sujetos con una alta prevalencia de retinopatía entre los egipcios (130).

Debido a que los errores estándar de estos estimados no son conocidos, las pequeñas diferencias en los estimados mostrados en la tabla 5 pueden ser consistentes con la variabilidad de la muestra. Hemos elegido un punto umbral en el extremo superior de estos estimados (FPG >126 mg/dl, 7.0 mmol/l). Este valor es ligeramente más elevado que la mayor parte de umbrales estimados que darían la misma prevalencia de diabetes si el criterio fuera un valor >200 mg/dl (11.1 mmol/l) a las 2 horas después del TTGO. Esto quiere decir que un número de personas ligeramente menor serán diagnosticadas de diabetes si se usa como criterio de diagnóstico la glucosa en ayunas unicamente que si se usan ambos parámetros (glucosa en ayunas y TTGO) y se interpretan con los criterios anteriores de la OMS y del NDDG (Tabla 4).

Como se ha indicado anteriormente, aunque el TTGO es un test de diagnóstico aceptable y ha sido una valiosa herramienta en las investigaciones, no se recomienda para su uso rutinario. Debido a su inconveniencia para muchos pacientes y a la percepción por muchos médicos de que no es necesario, el TTGO no es todavía universalmente empleado para diagnosticar diabetes. Además, es más costoso y más lento que el test de la glucosa en ayunas y la reproducibilidad de tests repetidos de tolerancia a la glucosa oral es menor que la de la glucosa en ayunas (133). En el caso de que el TTGO se utilice, bien en la clínica bien en investigación, se debe usar el método de ensayo recomendado por la OMS (2) y el criterio de diagnóstico de la tabla 3.

La medida de la HbA1c no se recomienda acualmente para el diagnóstico de la diabetes, aunque algunos estudios han mostrado que la distribución de frecuencias de la HbA1c tiene unas características similares a las de la glucosa en ayunas y a las de la glucosa a las 2 horas del TTGO. Más aún, estos estudios han definido un nivel de HbA1c por encima del cual la probabilidad de desarrollar lesiones macro o microvasculares aumenta drásticamente (Fig. 2) (129–132). Además, la HbA1c y la glucosa en ayunas se han convertido, en la diabetes tipo 2, en las medidas de elección para determinar la eficacia del tratamiento, y las decisiones de como y cuando se debe implementar la terapia se basan, a menudo, en los valores de la HbA1c. Estas observaciones han llevado a algunos a recomendar la HbA1c como test de diagnóstico (126,135).

Por otra parte, existen muchos procedimientos de medir la HbA1c y otras proteínas glicosiladas y sólo ahora se iniciado una estandarización de dicho test (136).

Los estudios sobre la utilidad de dicho parámetro en comparación con la glucosa en ayunas o la glucosa a las 2 h del TTGO han sido realizados empleando diferentes procedimientos de medida de la HbA1c, y por tanto, es difícil asignar un valor límite a este parámetro. Además, la glucosa en ayunas, la glucosa a las 2 h del TTGO y la HbA1c están imperfectamente relacionadas. En muchos laboratorios, el valor "normal" de la HbA1c es definida usualmente como la media de un muestreo estadístico de sujetos aparentemente no diabéticos. En conclusión, la HbA1c sigue siendo una valiosa herramienta para determinar la glucemia, pero no se recomienda para diagnosticar la diabetes.

Los criterios revisados son para el diagnóstico y no son criterios de tratamiento u objetivos para la terapia. No se han realizado cambios en las recomendaciones de la Asociación Americada de Diabetes en los valores para la glucosa en ayunas <120 mg/dl (6.7 mmol/l) y para la HbA1c <7% como objetivos de tratamiento (137).

El nuevo valor límite (glucosa en ayunas>126 mg/dl [7.0 mmol/l]) como criterio de diagnóstico está fundamentado en la observación de que este grado de hiperglucemia usualmente refleja una anomalía metabólica asociada a serias complicaciones. El tratamiento de pacientes no embarazadas con una hiperglucemia próxima a este valor límite debe empezar con una modificación individualizada del régimen de vida (por ejemplo dieta y ejercicio). La implementación de un tratamiento farmacológico en estos pacientes no ha demostrado todavía mejorar la prognosis y puede ocasionar una incidencia inaceptable de episodios de hipoglucemia con algunos fármacos (por ejemplo con sulfonilureas o con insulina)

Los nuevos criterios tienen implicaciones para estimar la prevalencia de la diabetes. Aunque una glucosa en ayunas >126 mg/dl (7.0 mmol/l) y una glucosa a las 2 horas del TTGO >200 mg/dl (11.1 mmol/l) tienenun valor predictivo parecido, los dos tests no están perfectamente correlacionados entre sí. Un sujeto determinado puede tener un valor de la glucosa por encima del límite en uno de los tests, y por debajo en el otro. De esta manera, la determinación simultanea de la glucosa en plasma en ayunas y después de un TTGO ha ocasionado a menudo dilemas o discrepancias en el diagnóstico. Aunque el diagnosticar diabetes por uno u otro método conduce al mismo número de casos, pueden identificarse individuos diferentes en diferentes situaciones hiperglucémicas (esta situación podría complicarse aún más si se utilizase un tercer test de diagnóstico como podría ser la HbA1). Sin embargo, de acuerdo con los datos revisados anteriormente, no hay base para concluir que el test de tolerancia a la glucosa oral sea más exacto que el test de la glucosa en ayunas. De esta manera, el test de la glucosa en ayunas debe usarse para estimar la prevalencia comparativa de diabetes en diferentes poblaciones.

La tabla 4 muestra el efecto de los nuevos criterios de diagnóstico sobre la prevalencia estimada de diabetes en la población de los EE.UU entre los 40 y 74 años de edad, usando los datos del estudio NHANES III. Si se diagnostica diabetes en sujetos sin historia de diabetes usando solamente el test de la glucosa en ayunas se obtiene un menor prevalencia de diabetes que si se usan los criterios de la OMS (4.35 vs. 6.34%).

La prevalencia total de diabetes (incluyendo aquellos con historia medica) sería del 12,27%, es decir un 14% menor que la prevalencia de 14.26% que se obtendría a partir de los criterios de la OMS. Obsérvese que estos estimados de prevalencia resultan de los datos obtenidos al realizar el test en una sola ocasion. La prevalencia de diabetes confirmada por un segundo test será menor, independientemente de los criterior utilizados.

La adopción de los nuevos criterios de diagnóstico puede, por tanto, representar un gran impacto sobre el número de personas actualmente diagnosticadas como diabéticas. Se estima que, en el momento actual, aproximadamente la mitad de los adultos con diabetes están sin diagnosticar en los EE.UU (127), y que muchos de ellos podrán ser ahora diagnosticados si se utiliza siempre como método de diagnóstico, el test de la glucosa en ayuna, mucho más sencillo