WARFARINA EN VADEMECUM


	DESCRIPCION La warfarina y otros anticogulantes cumarínicos actúan inhibiendo la sintesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, entre los que se encuentran los factores II, VII, IX y X, y las proteínas anticoagulantes C y S. Mecanismo de acción: las semi-vidas plasmáticas de estos factores de coagulación vitamina K-dependientes son: Factor II: 60 horas Factor VII: 4-6 horas Factor IX: 24 horas Factor X: 48-72 horas Las semi-vidas de las proteínas C y S son de unas 8 y 30 horas, respectivamente. En consecuencia, el resultado es una depresión secuencial de las actividades de los factores VII, IX, X y II. La vitamina K es un cofactor esencial para la síntesis ribosómica de los factores de coagulación vitamina K-dependientes. La vitamina K está implicada en la biosíntesis de los residuos de ácido g-carboxiglutámico en las proteínas C y S en las que es esencial para la actividad biológica. Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen la cantidad total de cada uno de los factores de coagulación vitamina K-dependientes fabricacos por el hígado en un 30 al 50%. El efecto anticoagulante de la warfarina se observa ya en las primeras 24 horas después de su administración. Sin embargo, el efecto anticoagulante máximo tiene lugar a las 72-96 horas y la duración de una dosis única llega a los 5 días. Al administrar dosis repetidas los efectos anticoagulantes se solapan. La warfarina no tiene ningún efecto sobre el trombo ya formado. Farmacocinética: después de una dosis oral, la warfarina se absorbe prácticamente en su totalidad con una concentración plasmática máxima observada en las primeras 4 horas. No hay diferencias apreciables en los volúmenes de distribución después de una dosis única de warfarina por vía oral o intravenosa, siendo este volumen relativamente pequeño (0.14 litros/kg) . Sin embargo, la fase de distribución es más larga después de la administración oral. Las concentraciones de warfarina en el plasma fetal son próximas a las de la madre, si bien el fármaco no ha sido detectado en la leche materna, Aproximadamente el 99% del fármaco se une a las proteínas del plasma. Metabolismo: la eliminación de la warfarina se realiza casi completamente por metabolización por las enzimas microsomales hepáticas (citocromo P-450) originando metabolitos hidroxilados inactivos o reducidos. Estos metabolitos son eliminados preferentemente por la orina. Las isoenzimas del citocromo P-450 implicadas en el metabolismo de la warfarina incluyen las 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, y 3A4. Excreción: la semi-vida terminal de la warfarina después de una dosis única es de una semana aproximadamente, si bien la semi-vida efectiva suele ser de una media de 40 horas. Los estudios realizados con el fármaco marcado radioactivamente han demostrado que el 92% de la radioactividad se recupera en la orina, en su mayor parte en forma de metabolitos. No existen diferencias significativas en la farmacocinética de la warfarina en los ancianos y los jóvenes. Sin embargo los las personas mayores (> 60 años) parecen mostrar una respuesta PT/INR mayor de la esperada en respuesta a los efectos anticoagulantes de la warfarina. A medida que aumenta la edad, se requieren dosis menores de warfarina para producir el mismo nivel terapeútico de anticoagulación. La insuficiencia renal parece tener un efecto inapreciable sobre los efectos anticoagulantes de la warfarina, de modo que no son necesarias restricciones de las dosis. Por el contrario, la insuficiencia hepática puede potenciar los efectos de la warfarina debido a un deterioro de la síntesis de los factores de coagulación y una reducción de la metabolización del fármaco.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA La warfarina está indicada en la profilaxis y/o tratamiento de la trombosis venosa y de la embolia pulmonar. Está indicada en la profilaxis y/o tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular y a las prótesis valvulares. La warfarina reduce el riesgo de muerte, infarto de miocardio recurrente y otros episodios tromboembólicos como el ictus o los ataques isquémicos transitorios. Tromboembolismo venoso (incluyendo embolia): la evidencia clínica indica que un INR de 2.0-3.0 es suficiente para la prevención de un tromboembolismo venoso, minimizando el riesgo de hemorragia asociada a un INR más elevado. Fibrilación auricular: el meta-análisis de varios recientes estudios en sujetos con fibrilación auricular de origen no valvular han demostrado que los valores del INR moderadamente altos de 2.0-4.5 y bajos de 1.4-3.0 son idénticos como preventivos de los episodios tromboembólicos, incluyendo el ictus. Sólo se observó un número algo menor de sangrado con el INR bás bajo. Por este motivo, el American College of Chest Physicians (ACCP) recomienda que se utilice una dosis de warfarina que mantenga el INR entre 2.0-3.0. Infarto de miocardio: en pacientes postinfartados, el tratamiento con warfarina se debe iniciar cuanto antes (2 a 4 semanas después del infarto) y las dosis se deben ajustar para mantener el INR entre 2.5-3.5. Esta recomendación está fundamentada en el estudio WARIS en el que el tratamiento se inició 2 a 4 semanas después del infarto. Si los pacientes también reciben aspirina o si tienen algún riesgo de hemorragia, el INR puede reducirse ligeramente. Válvulas mecánicas y bioprotésicas: se recomiendan dosis de warfarina que mantengan el INR entre 2.5-3.5. Embolia sistémica recurrente: si el riesgo de tromboembolismo es muy elevado, puede ser necesario un valor del INR algo más elevado, aunque se ha comprobado que un INR > 4.0 no aporta ningún beneficio adicional y está asociado a una mayor incidencia de sangrado. Dosis iniciales: las dosis de warfarina deben ser individualizadas de acuerdo con la sensibilidad del paciente al fármaco, que viene indicada por la razón TP/INR. Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 2 a 5 mg/día ajustando las dosis en función de los valores obtenidos de la TP/INR. Mantenimiento: la mayoría de los pacientes son mantenidos satisfactoriamente con dosis de 2 a 10 mg/día. Las dosis y el intervalo entre dosis deben ser ajustados en función de la respuesta del paciente. Duración del tratamiento: como regla general, el tratamiento se debe mantener hasta que el riesgo de trombosis o embolismo ha desaparecido. Si el paciente olvida tomar una dosis, esta debe ser administrada lo antes posible, preferiblemente el mismo día. En ningún caso, la dosis olvidada será compensada doblando la dosis siguiente, sino que el paciente deberá contactar con su médico. Administración intravenosa: la vía intravenosa es una alternativa en pacientes que no pueden ser tratados por vía oral. Las dosis i.v. son las mismas que las que se administrarían por vía oral. La warfarina inyectable se administra en un bolo de 1 o 2 minutos en una vena periférica.
	CONTRAINDICACIONES La anticoagulación está contraindicada en cualquier situación en la que el riesgo de una hemorragia potencial sea mayor que los beneficios potenciales de la misma. La warfarina está contraindicada en casos de tendencia hemorrágica o discrasia sanguínea, cirugía reciente o próxima, ulceraciones de los tractos digestivo, genitourinario o respiratorio, hemorragias cerebrales, aneurismas de aorta u otras localizaciones, pericarditis y endocarditis bacteriana. También está contraindicada en la hipertensión maligna y en casos de anestesia o punción espinal o epìdural.
	La warfarina se clasifica dentro del grupo X de riesgo durante el embarazo. Está contraindicada en mujeres embarazadas o en situación de quedar embarazadas dado que el fármaco atraviesa la barrera placentaria y puede causar hemorragias fatales en el feto. Además, se han comunicado casos de malformaciones en los niños cuyas madres fueron tratatas con warfarina durante el embarazo (condrodisplasia punctata, agenesis del cuerpo calloso, malformación de Dandy-Walker y atrofia cerebelosa). También se han comunicado abortos espontáneos y una mayor incidencia de mortalidad infantil.
	La administración de warfarina deberá ser vigilada cuidadosamente en pacientes con senilidad, alcoholismo, demencia o otras condiciones en las que el paciente no coopera.
	INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS La acción de la warfarina puede potenciarse por varios medicamentos y factores, incluyendo los antibióticos de amplio espectro (que eliminan la flora intestinal productora de vitamina K), la fenilbutazona, hidrato de cloral, los salicilatos (aspirina), quinina, alcohol y cualquier forma de lesión hepatocelular o colestasis extrahepática, incluida la congestión pasiva del hígado. La respuesta terapéutica a los anticoagulantes del tipo cumarina puede reducirse de manera significativa mediante el empleo simultáneo de barbitúricos, haloperidol, glutetimida, griseofulvina y antihistamínicos. La warfarina puede elevar los niveles de las transaminasas séricas.
	REACCIONES ADVERSAS Entre las reacciones adversas potenciales a la warfarina están incluídas las hemorragias en cualquier tejido u órgano. Los signos, síntomas y severidad de los mismos dependen de la localización de la hemorragia. Las complicacions de la hemorragia pueden incluir parálisis, parestesias, cefaleas, dolor torácico, abdominal o muscular; mareos, jadeos, dificultad para respirar o para tragar, debilidad, hipotensión y shock inexplicable. El sangrado no siempre se corresponde con el valor de TP/INR. Otras reacciones adversas poco frecuentes son reacciones de hipersensibilidad, microembolización por colesterol, síndrome de los dedos azules, hepatitis, vasculitis, ictericia y elevación de las enzimas hepáticas, dermatitis, fiebre, urticaria, dolor abdominal, astenia, nausea, vómitos, prurito, alopecia y parestesias.
	SOBREDOSIS En la hemorragia grave: fitomenadiona (vitamina K1) 5 mg por inyección intravenosa lenta y un concentrado de factores II, IX, X (con el concentrado del factor VII) sí es posible. Si no es obtenible el concentrado, debe administrarse plasma congelado fresco (aproximadamente 1 l para un adulto). En la hemorragia menos grave: interrumpir la administración de warfarina y administrar fitomenadiona (vitamina K1) 0,5-2 mg por inyección IV lenta.
	PRESENTACION ALDOCUMAR Comp. 10 mg (ALDO-UNION)
	REFERENCIAS Jaffer A, Bragg L. Practical tips for warfarin dosing and monitoring. Cleve Clin J Med 2003 Apr 70:4 361-71 Redman AR, Allen LC. Warfarin versus aspirin in the secondary prevention of stroke: the WARSS study. Curr Atheroscler Rep 2002 Jul 4:4 319-25 Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL . American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. Circulation 2003 Apr 1 107:12 1692-711 Vogel E. Anticoagulation with warfarin. A review of monitoring issues. Adv Nurse Pract 2001 Jan 9:1 75-8, 81, 94 Horton JD, Bushwick BM. Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation. Am Fam Physician 1999 Feb 1 59:3 635-46 Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, Wells PS. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med. 2005 May 23;165(10):1095-106.
	Monografía revisada el 22 de Febrero de 2008.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).