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DESCRIPCION El tenofovir (como disoproxil fumarato) es un diester del ácido fosfónico de un nucleósido acíclíco análogo del monofosfato de adenosina. El tenofovir disoproxil fumarato debe ser hidrolizado desde su forma inicial diester a tenofovir y seguidamente fosforilado por las enzimas celulares para formar el tenofovir difosfato, que es realmente la molécula activa. El tenofovir se utiliza, en combinación con otros fármacos antiretrovirales para el tramiento de la infección por el virus VIH en adultos y en niños de más de 2 años de edad. También se utiliza en el tratamiento de la hepatitis B. Mecanismo de acción: El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB, al competir con el sustrato natural desoxiadenosina-5'-trifosfato en el sitio de unión, y se incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las polimerasas celulares a, ß, y g. . A concentraciones de hasta 300 µmol/l, se ha observado también que tenofovir no tiene efecto en la síntesis del ADN mitocondrial o en la producción de ácido láctico en ensayos in vitro. El difosfato de tenofovir tiene una semivida intracelular de 10 horas en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) activadas, y de 50 horas en dichas células en reposo. La actividad antiviral del tenofovir frente a cepas de laboratorio y cepas salvajes de VIH-1 se evaluó en líneas de células linfoblastoides, células primarias de monocitos/macrófagos y linfocitos de sangre periférica. Los valores de la EC50 del tenofovir (concentración efectiva 50%) fueron de 0.04 mM a 8.5 mM. Los estudios de combinaciones de fármacos, mostraron que el tenofovir no era antagónico con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (delavirdina, efavirenz, nevirapina), o con inhibidores de la proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). El Tenofovir también actúa contra el VIH-1, subtipos A, C, D, E, F, G, y O, y contra VIHBaL en macrófagos/células monocíticas primarias. En eenofovir es activo in vitro frente al VIH-2, con una CI50de 4.9 µmol/l en células MT-4. Las cepas portadoras de la mutación K65R de la transcriptasa reversa muestran una susceptibilidad reducida al tenofovir. Farmacocinética:
el tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco éster
soluble en agua, el cual se convierte Después
de su administración intravenosa el volumen de distribución
de tenofovir en estado de equilibrio es de aproximadamente 800 ml/kg.
Después de la administración oral del tenofovir, el fármacor
se distribuye a la mayoría de los tejidos, alcanzándose
las concentraciones más altas en riñón, hígado
y contenido intestinal (ensayos preclínicos). El tenofovir se une
a las proteínas del plasma en < 7%. Tras la administración oral, la semi-vida terminal del tenofovir es aproximadamente de 12 a 18 horas. Toxicidad: se han realizado estudios de carcinogénesis a largo plazo con tenofovir disoproxil fumarato oral en ratones y ratas en las que utilizaron exposiciones de hasta aproximadamente 16 veces (ratones) y 5 veces (ratas) las observadas en humanos a la dosis terapéutica para la infección VIH-1. En la dosis más alta en ratones hembra, se incrementaron los adenomas hepático. En ratas, el estudio fue negativo en lo que se refiere a resultados cancerígenos a exposiciones de hasta 5 veces la observada en humanos a la dosis terapéutica. Los hallazgos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones 5 veces la exposición en los pacientes pediátricos o adultos; se produjo toxicidad ósea en monos infectados jóvenes, a exposiciones muy altas después de la administración por vía subcutánea (40 veces la exposición en los pacientes). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la DMO ósea. El tenofovir disoproxil fumarato fue mutagénico en el ensayo de linfoma de ratón in vitro y negativo en un ensayo in vitro de mutagenicidad bacteriana (test de Ames) . En un ensayo de micronúcleos de ratón in vivo, tenofovir disoproxil fumarato fue negativo cuando se administró a ratones machos. No se observaron efectos sobre la fertilidad, rendimiento en el apareamiento o el desarrollo embrionario temprano cuando el tenofovir disoproxil fumarato se administró a ratas macho a una dosis equivalente a 10 veces la dosis humana, durante 28 días antes del apareamiento y hasta ratas hembras desde 15 días antes del apareamiento hasta el día siete de la gestación. Hubo, sin embargo, una alteración del ciclo estral en las ratas hembras.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
NOTA: el tenofovir no debe ser administrado con adefovir dipivoxilo Administración oral:
Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar el tenofovir debe tomar otra dosis. Si vomita más de 1 hora después de tomar el tenofovir no es necesario que tome otra dosis. Pacientes con insuficiencia renal: se ha observado un aumento significativo que la exposición al tenofovir cuando el fármaco se administró a sujetos con insuficiencia renal moderada a grave. Por lo tanto, las dosis de tenofovir deben ajustarse en pacientes con una aclaramiento de creatinina basal por debajo de 50 ml/min utilizando las recomen-daciones siguientes:
Estas recomendaciones de intervalos de dosificación se basa en el modelado de los datos farmacocinéticos de dosis única en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal, incluyendo la enfermedad renal terminal que requiere hemodiálisis. La seguridad y eficacia de estas recomendaciones de dosificación no han sido evaluadas clínicamente en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben vigilarse estrechamente en estos pacientes.
Los siguientes puntos deben ser considerados al iniciar el tratamiento con tenofovir en la infección por el VHB: La indicación en adultos se basa en los datos de seguridad y eficacia del tratamiento de sujetos no pre-tratados y sujetos que hayan experimentado en una tratamiento previo resistencia documentada a la lamivudina. Los sujetos eran adultos con hepatitis B crónica HBeAg-positiva y HBeAg-negativa con enfermedad hepática compensada El tenofovir ha sido evaluado en un número limitado de pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática descompensada Administración oral:
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El tenofovir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.
Igualmente
se han descrito exacerbaciones agudas graves de hepatitis han sido reportados
en pacientes infectados por el VHB que tuviero que suspender el tratamiento
anti-hepatitis B, incluido el tenofovir. La función hepática
debe ser monitorizada estrechamente y el seguimiento clínico y
de laboratorio debe permanecer durante al menos varios meses en pacientes
que abandonan el tratamiento con anti-hepatitis B. En su caso, la reanudación
de la terapia anti-hepatitis B puede estar justificada La interrupción del tratamiento anti-VHB, incluyendo el tenofovir, puede estar asociada con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. Los pacientes infectados con VHB que interrumpen el tenofovir deben ser estrechamente vigilados, clínicamente y de pruebas de laboratorio de seguimiento durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. En su caso, la reanudación de la terapia anti-hepatitis B puede estar justificada. El tenofovir se elimina principalmente por el riñón. Se han comunicado con el uso del tenofovir insuficiencia renal, incluidos casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave). Se recomienda evaluarse el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia y periódicamente durante el tratamiento con tenofovird. En pacientes con riesgo de disfunción renal, incluyendo pacientes que hayan experimentado previamente acontecimientos renales mientras recibían otros fármacos, se recomienda que el aclaramiento de creatinina, el fósforo sérico, la glucosa y proteínas en la orina sean evaluados antes de la iniciación del tenofovir y periódicamente durante el tratamiento. El uso concomitante o reciente de un agente nefrotóxico (por ejemplo, en dosis altas o varios medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE)) con tenofovir está relativamente contraindicado. Han sido reportados casos de insuficiencia renal aguda después de la iniciación de alta dosis o múltiples con AINEs en pacientes infectados por VIH. Algunos pacientes han requerido hospitalización y terapia de reemplazo renal. Se deben considerar alternativas a los AINEs si fueran necesarios, en pacientes con riesgo de disfunción renal. El dolor óseo persistente o que empeora, dolor en las extremidades, fracturas y/o el dolor muscular o debilidad pueden ser manifestaciones de una tubulopatía renal proximal y debe impulsar una evaluación de la función renal en pacientes de riesgo. Debido al riesgo de desarrollo de resistencia del VIH-1, el tenofovir sólo se debe utilizar en el VIH-1 y los pacientes coinfectados por VHB como parte de un régimen con combinación antirretroviral apropiada. Se debe ofrecer la prueba de anticuerpos al VIH-1 a todos los pacientes infectados con VHB antes de iniciar el tratamiento con tenofocvir. También se recomienda que todos los pacientes con VIH-1 se realicen pruebas de la presencia de la hepatitis crónica B antes de iniciar el tratamiento con tenofovir. En ensayos clínicos en adultos infectados por VIH-1, el tenofovir se asoció con una mayor disminución en la densidad mineral ósea (DMO) y a un aumento de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, lo que sugiere aumento del recambio óseo en relación con los comparadores. Los niveles de hormona paratiroide y 1,25 niveles de vitamina D en suero también fueron mayores en los sujetos que recibieron tenofovir. En circunstancias normales, la DMO aumenta rápidamente en los pacientes pediátricos. En los pacientes infectados por HIV-1 de 2 años o mas hasta 18 años, los efectos óseos fueron similares a los observados en adultos y sugieren un aumento del recambio óseo. La ganancia de densidad mineral ósea corporal total fue menor en el VIH-1 en los sujetos pediátricos infectados tratados con tenofovir en comparación con los grupos control. Se observaron tendencias similares en sujetos adolescentes infectados de hepatitis B crónica mayores de 12 años a menos de 18 años. En todos los ensayos pediátricos, el crecimiento del esqueleto (altura) ni fue afectado. Los efectos de los cambios inducidos por el tenofovir asociados en la DMO y a los marcadores bioquímicos de la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fractura son desconocidos. Debe considerarse la evaluación de la DMO en pacientes adultos y pediátricos con antecedentes de fracturas óseas patológicas o de otros factores de riesgo para la osteoporosis o la pérdida de hueso. Aunque no se ha estudiado el efecto de la suplementación con calcio y vitamina D, esta puede ser beneficiosa para todos los pacientes. Algunos casos de osteomalacia asociada con tubulopatía renal proximal, que se manifiesta como dolor en los huesos o dolor en las extremidades y que puede contribuir a fracturas, han sido reportado en asociación con el uso de tenofovir. También se han reportado artralgias y dolor muscular o debilidad en casos de tubulopatía proximal renal. Deben considerarse la hipofosfatemia y osteomalacia secundaria a la tubulopatía renal proximal en pacientes con riesgo de disfunción renal que presenten síntomas óseos o musculares persistentes o que empeoran mientras reciben productos que contienen tenofovir. En los pacientes infectados por el VIH que reciben tratamiento antirretroviral combinadose han observado la redistribución/acumulación de grasa en el cuerpo incluyendo la obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas y "aspecto cushingoide" . Actualmente se desconocen el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos efectos. Una relación causal no ha sido establecida. Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a un tratamiento antiretroviral avanzado, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse. Se ha descrito el síndrome de reconstitución inmune en pacientes infectados por el VIH tratados con terapia antirretroviral combinada, incluido el tenofovir. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responde, pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales [tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) o tuberculosis], que pueden requerir evaluación y el tratamiento. También se han reportado trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, la polimiositis, y el síndrome de Guillain-Barré). Sin embargo, el tiempo de inicio es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de la iniciación del tratamiento. Los ensayos clínicos en pacientes infectados por el VIH han demostrado que ciertos regímenes que sólo contienen tres inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) son generalmente menos efectivos que los regímenes de tres medicamentos que contienen dos NRTI en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido o un inhibidor de la proteasa del VIH-1 .Por lo tanto, los regímenes de nucleósidos triples deben usar con precaución. Los pacientes tratados con una terapia que utiliza un régimen de triple nucleósidos deben ser monitorizado. Se ha demostrado "in vitro" e "in vivo" que los análogos de nucleótido y de nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones son a menudo transitorias. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes.
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El tenofovir se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos en entre 300-1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con tenofovir disoproxil fumarato. Sin embargo, al no haber estudios adecuados y bien controlados durante el embarazo, el uso del tenofovir solo está indicado en caso de que sea estrictamente necesario. Se ha observado que el tenofovir se excreta en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos del tenofovir en recién nacidos/niños Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH y VHB no alimenten a sus niños con la leche materna, para evitar la transmisión del VIH y el VHB al bebé.
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INTERACCIONES El tenofovir no debe administrarse concomitantemente con el adefovir dipivoxil. No se recomienda
la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato
y didanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxil
fumarato y didanosina produce un aumento de un 40-60% en la exposición
sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición
de reacciones adversas relacionadas con didanosina, Ocasionalmentye se
han notificado pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos
mortales. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato
y didanosina en una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una
disminución significativa en el recuento de las células
CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa
el nivel de didanosina fosforilada (activa). Una disminución de
la dosis a 250 mg de didanosina coadministrada con el tratamiento de tenofovir
disoproxil fumarato se ha asociado con informes de altos porcentajes Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato con la administración demedicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2. Dado que tacrolimus puede afectar a la función renal, se recomienda realizar un cuidadoso seguimiento cuando se administre de forma conjunta con el tenofovir disoproxil fumarato.
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REACCIONES ADVERSAS Aproximadamente un tercio de los pacientes con VIH tratados con tenofovir concomitantemnte con otros fármacos antirretrovirales experimentan reacciones adversas. Estas reacciones suelen ser efectos gastrointestinales leves a moderados. Aproximadamente un 1% de los pacientes adultos tratados con tenofovir disoproxil fumarato interrumpió el tratamiento debido a efectos gastrointestinales. La incidencia de reacciones se algo menor en los pacientes con VHB tratados en monoterapia con tenofovir. Sin embargo, se ha notificado exacerbación aguda de la hepatitis en pacientes en tratamiento así como en pacientes que habían interrumpido el tratamiento de la hepatitis B Las reacciones adversas ordenadas según sistemas y frecuencias incluye;
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La experiencia clínica en casos de sobredosis de tenofovir es limitada. En un estudio, se administraron 600 mg de tenofovir disoproxil fumarato 8 sujetos por vía oral durante 28 días. No se reportaron reacciones adversas graves. No se conocen los efectos de las dosis más altas. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado para determinar los síntomas de toxicidad, instauranbdo un tratamiento de apoyo si fuera necesario. El tenofovir se elimina de manera eficiente por hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente 54%. Después de una dosis única de 300 mg de tenofovir , una sesión de hemodiálisis de cuatro horas eliminó aproximadamente el 10% de la dosis administrada.
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PRESENTACION VIREAD, comp. 300 mg. El tenofovir
se comercializa en combinación con la emtricitabina
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 4 de marzo de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  |
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Tratamiento
en combinación con otros fármacos antiretrovirales en pacientes
infectados por el VIH-1, con resistencia a los INTI o toxicidades que
impidan el uso de fármacos de primera línea:
Han
sido reportados casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa
con esteatosis, incluyendo casos fatales con el uso de análogos
de nucleósidos, incluyendo el tenofovir, en combinación
con otros antirretrovirales. Los primeros síntomas (hiperlactatemia
sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas,
vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida
de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración
rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo
debilidad motora). La acidosis láctica tiene una alta mortalidad
y puede asociarse con pancreatitis, fallo hepático o fallo renal.
Generalmente la acidosis láctica aparece después de pocos
o varios meses de tratamiento.
