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DESCRIPCION
La
emtricitabina es un análogo sintético del nucleósido
citosina con actividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) y de la hepatitis B (VHB).
Mecanismo
de acción: la emtricitabina es un análogo sintético
del nucleósido citidina con actividad específica sobre los
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y de la hepatitis
B (VHB). La emtricitabina se fosforila por medio de enzimas celulares
a la forma 5'-trifosfato de emtricitabina, que es un inhibidor competitivo
de la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo una interrupción
de la cadena de ADN. La emtricitabina es un inhibidor débil de
las polimerasas a, ß y e
del ADN de los mamíferos y de la polimerasa g
del ADN mitocondrial.
La
emtricitabina
no muestra citotoxicidad para las células mononucleares (PBMCs)
de la sangre periférica, las líneas establecidas de linfocitos
y monocitos-macrófagos y las células precursoras de la médula
ósea in vitro. No hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial
in vitro o in vivo.
La
concentración inhibitoria 50% (IC50) de la emtricitabina frente
a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH-1 oscila entre 0.0003
y 0.158 µg/mL. En estudios de la emtricitabina en combinación
con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (abacavir,
lamivudine, stavudine, tenofovir, zalcitabine, zidovudine), inhibidores
no-nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdine, efavirenz,
nevirapine), e inhibidores de la proteasa (amprenavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir), se observaron efectos aditivos o sinérgicos.
La mayoría de estas combinaciones no ha sido objeto de estudio
en humanos. Cuando se examina su actividad frente a cepas de laboratorio
del VHB, la IC50 de emtricitabina fluctúa en el intervalo de 0.01
a 0.04 µmol/L.
La
resistencia del VIH-1 a emtricitabina surge como consecuencia de cambios
del codón 184 que determinan la sustitución de la metionina
por valina (se ha observado isoleucina como producto intermedio) en la
transcriptasa inversa del VIH. Esta mutación del VIH-1 se ha observado
in vitro y en pacientes infectados por el VIH-1. Los virus resistentes
a emtricitabina manifestaron resistencia cruzada a la lamivudina, pero
conservaron la sensibilidad frente a otros nucleósidos inhibidores
de la transcriptasa inversa (NRTIs) (zidovudina, estavudina, tenofovir,
abacavir, didanosina y zalcitabina), todos los inhibidores de la transcriptasa
inversa no nucleósidos (NNRTIs) y todos los inhibidores de la proteasa
(IP). Los virus resistentes a zidovudina, zalcitabina, didanosina y NNRTIs
conservaron su sensibilidad a emtricitabina (IC50=0,002 µmol/l a
0,08 µmol/l).
Farmacocinética:
La farmacocinética de emtricitabina ha sido evaluados en sujetos
sanos y sujetos infectados por VIH-1 La farmacocinética de emtricitabina
es idéntica en ambas poblaciones.
La emtricitabina
es absorbe rápida y extensamente después de la administración
oral produciendo concentraciones plasmáticas máximas a las
1-2 horas después de la dosis. Tras la administración oral
de dosis múltiples de cápsulas de emtricitabina a 20 sujetos
infectados por el VIH-1, la concentración máxima de emtricitabina
plasmática en estado estacionario (Cmax) fue de 1,8 ± 0,7
mg / ml y el área bajo la concentración plasmática-tiempo
curva en un intervalo de dosificación de 24 horas (AUC) fue 10,0
± 3,1 mg · h / ml. La concentración
media en estado estacionario del plasma a las 24 horas después
de la dosis fue de 0,09 mg / ml. La biodisponibilidad
absoluta media de cápsulas de Emtricitabina fue del 93%, mientras
que la biodisponibilidad absoluta media de Emtricitabinba, solución
oral fue del 75%.
Los farmacocinética
de dosis múltiples de emtricitabina son proporcionales a la dosis
en un rango de dosis de 25-200 mg.
La emtricitabina
en cápsulas y en solución oral puede tomarse con o sin alimentos.
La exposición sistémica a emtricitabina (AUC) no se vio
afectada, mientras que la Cmax disminuyó en un 29% cuando se administraron
las cápsulas con alimentos (una comida rica en grasas aproximadamente
de 1000 kcall). La exposición a emtricitabina sistémica
(AUC) y la Cmax no se vieron afectadas cuando 200 mg de solución
oral de emtricitabina se administró ya sea con una comida con un
alto contenido de grasa o con una comida baja en grasas.
In vitro,
la unión de emtricitabina a las proteínas plasmáticas
humanas fue de menos de 4% y el independiente de la concentración
en el rango de 0.02 a 200 mg/ml. A la concentración plasmática
máxima, la relación de concentración sangre/plasma
fue ~ 1,0 y el relación de concentración plasma/semen de
~ 4.0.
Los estudios
in vitro indican que la emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas
CYP450 humanas. Después de la administración de 14C-emtricitabina,
se consigue la recuperación completa de la radioactividad en la
orina (~ 86%) y las heces (~ 14%). El trece por ciento (13%) de la dosis
se recuperó en la orina en forma de tres metabolitos putativos.
La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación
del resto tiol para formar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido
(~ 9% de la dosis) y la conjugación con el ácido glucurónico
para formar 2'-O-glucurónido (~ 4% de la dosis). No se han identificado
otros metabolitos
La semi-vida
de la emtricitabina en plasma es de aproximadamente 10 horas. La eliminación
renal de emtricitabina es mayor que el aclaramiento de creatinina estimado,
lo que sugiere una eliminación por filtración glomerular
y secreción tubular activa. Puede haber competencia para la eliminación
con otros compuestos que también se eliminan por vía renal.
La farmacocinética
de emtricitabina en estado estacionario se determinó en 77 sujetos
pediátricos infectados por el VIH-1, y el perfil farmacocinético
se caracterizó en cuatro grupos de edad. La exposición a
emtricitabina lograda en sujetos pediátricos que recibieron una
dosis diaria de 6 mg / kg hasta un máximo de 240 mg solución
oral o una cápsula de 200 mg es similar a las exposiciones obtenidos
en sujetos adultos que recibieron una dosis una vez al día de 200
mg.
La farmacocinética
de emtricitabina se ha estudiado en 20 neonatos nacidos de madres VIH-1-positivas.
Cada madre recibió tratamiento antirretroviral combinado antes
y durante el parto. Los neonatos recibieron hasta 6 semanas de zidovudina
profiláctica después del nacimiento. Los recién nacidos
fueron tratados con dos ciclos cortos de la solución oral de emtricitabina
(cada 3 mg / kg una vez al día x 4 días) durante los primeros
3 meses de vida. Las AUC observadas en los recién nacidos que recibieron
una dosis diaria de 3 mg/kg de emtricitabina fue similar a las AUC observada
en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años que recibieron
una dosis diaria de emtricitabina como una solución oral de 6 mg
/ kg hasta 240 mg o como una cápsula de 200 mg.
Toxicidad:
en los estudios de carcinogénesis por vía oral a largo plazo
de la emtricitabina, no se observaron aumentos relacionados el fármaco
en la incidencia de tumores en los ratones a dosis de hasta 750 mg / kg
/ día (26 veces la exposición sistémica en humanos
a la dosis terapéutica de 200 mg / día ) o en ls ratas a
dosis de hasta 600 mg / kg / día (31 veces la exposición
sistémica en humanos a la dosis terapéutica).
La emtricitabina
no fue genotóxico en el ensayo de mutación inversa bacteriana
(test de Ames), linfoma de ratón o ensayos de micronúcleos
de ratón.
La emtricitabina
no afectó la fertilidad en ratas macho a exposiciones aproximadamente
140 veces mayores en ratones machos y 60 veces mayores en hembras que
en humanos que recibieron el 200 mg dosis diaria recomendada. La fertilidad
fue normal en las crías de ratones expuestos todos los días
de antes del nacimiento (en el útero) hasta la madurez sexual a
una exposición diaria (AUC) de aproximadamente 60 veces mayor que
la exposición humana a 200 mg dosis diaria recomendada.
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Tratamiento
en combinación con otros antiretrovirales en pacientes con infección
por VIH-1:
Se han casos de acidosis láctica, asociada habitualmente de esteatosis
hepática, con el uso de análogos de los nucleósidos.
Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) consisten
en manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos
y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida del apetito,
adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida
y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida debilidad
motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y puede
asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia
renal. En general, la acidosis láctica tiene lugar al cabo de unos
meses de tratamiento.
