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El trandolapril es un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), activo por vía oral y que no contiene un grupo sulhidrilo, que actúa como profármaco del trandolaprilato que es realmente el fármaco activo (es 8 veces más potente que el trandolapril). Químicamente, el trandolapril se asemeja al enalapril, requiriendo ambos fármacos una hidrólisis antes de ejercer su efecto. Debido a la farmacocinética de su metabolito activo, el trandoprilato, el trandolapril puede ser administrado una sola vez al día. El trandolapril se utiliza para el tratamiento de la hipertensión y para reducir la mortalidad post-infarto de miocardio. De acuerdo con los resultados del estudio TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) el trandolapril reduciría la progresión hacia una insuficiencia cardíaca secundaria a un infarto de miocardio. Mecanismo de acción: el trandolaprilato, el metabolito activo del trandolapril, compite con la angiotensina I en su unión al punto de fijación de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), bloqueando la conversión de angiotensina I a angiotensina II. Como es sabido, la angiotensina II es un potente vasoconstrictor y una factor negativo en la actividad de la renina. De esta manera, al reducir las concentraciones plasmáticas de angiotensina II, el trandolapril disminuye la presión arterial y aumenta la actividad de la renina plasmática. Además, los mecanismos reflejos en los baroreceptores son estimulados en respuesta a la caída de la presión arterial. Por otra parte la kininasa II, idéntica a la ECA, es una enzima que degrada la bradikinina, un potente vasodilatador, a otros péptidos inactivos. No se sabe con exactitud si la bradikinina juega también un papel en el efecto vasodilatador de los inhibidores de la ECA. Sin embargo, este mecanismo podría contribuir a la inducción del edema angioneurótico que a veces se observa con los inhibidores de la ECA. Los inhibidores de la ECA actúan localmente reduciendo el tono vascular, pero también inhiben la liberación presináptica de la norepinefrina y la actividad postsináptica de los receptores adrenérgicos, reduciendo la sensibilidad vascular a los estímulos vasopresores. La reducción de los niveles de angiotensina II también resulta en una reducción de la secreción de aldosterona, con la subsiguiente disminución de la retención a agua y sodio. Los inhibidores de la ECA, reducen la hipertrofia del ventrículo izquierdo, no empeoran la resistencia a la insulina o la hiperlipidemia ni ocasionan disfunciones sexuales. El trandolapril causa una dilatación arterial reduciendo la resistencia periférica total. En los pacientes hipertensos, la presión arterial es reducida sin cambios en la frecuencia cardíaca, volumen-latido o gasto cardíaco. El mecanismo por el cual el trandolapril mejora las expectativas después de un infarto agudo de miocardio implica la reducción de la resistencia vascular periférica, la mejora de la perfusión y una acción directa sobre el miocardio. La inhibición de la angiotensina II reduce la postcarga del corazón e inhibe la formación de colágeno. Farmacocinética: después de su administración oral el trandolapril es desesterificado a su metabolito activo, el trandolaprilato, que es unas 8 veces más potente como inhibidor de la ECA. La biodisponibilidad absoluta del trandolapril es del 10% como sustancia de partida y del 70% como trandolaprilato. En ayunas, las concentraciones máximas de trandolapril en el suero se producen al cabo de 1 hora y las de su metabolito activo, el trandolaprilato, al cabo de 4 a 10 horas. El alimento ralentiza la absorción del trandolapril pero no afecta el área bajo la curva ni la Cmax del trandolaprilato. El trandolapril se une a las proteínas del plasma en 80% independientemente de su concentración, mientras que la unión del trandolaprilato depende de sus concentraciones, oscilando entre el 64% y el 95%. El fármaco se metaboliza principalmente en hígado donde el grupo ester es hidrolizado. Un 33% del fármaco sin alterar y de sus metabolitos son eliminados por la orina, el primero en forma de trandoprilato. La excreción fecal supone un 66% de la dosis. Las semi-vidas de eliminación del trandolapril y del trandolaprilato son de 6 a 10 horas, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de trandolapril aumentan en los pacientes ancianos, si bien las inhibición de la ECA es similar en jóvenes y viejos. La insuficiencia hepática incrementa la semivida del trandolapril. INDICACIONES TERAPEUTICAS Y POSOLOGIA
Dado que los alimentos no modifican la absorción de trandolapril, éste puede ser administrado antes, durante o después de las comidas. En hipertensión arterial la dosis es de 2 mg diarios en toma única. En caso necesario, esta dosis puede duplicarse después de 2 a 4 semanas de tratamiento. En el sujeto anciano, con función renal normal, no es preciso reajustar la posología. En pacientes que hayan sufrido infarto de miocardio con disfunción ventricular izquierda, el tratamiento debe iniciarse a partir del tercer día después del infarto con una dosis diaria de 0.5 mg. Esta dosis deberá incrementarse progresivamente hasta un máximo de 4 mg como dosis única diaria. Dependiendo de la tolerancia o de la aparición de una posible hipotensión sintomática, este incremento progresivo de la dosis puede ser temporalmente suspendido. Si apareciese hipotensión, todos los tratamientos hipotensores concomitantes (vasodilatadores incluyendo nitratos, diuréticos, etc.) deben ser revisados cuidadosamente y si es posible, reducir sus dosis. La dosis de trandolapril sólo deberá reducirse si las medidas previas no resultan efectivas o factibles. En caso de tratamiento previo con diuréticos, habrán de tomarse precauciones específicas e iniciarse la terapia con 0,5 mg de trandolapril. En caso de insuficiencia renal, con aclaramiento de creatinina comprendido entre 30 ml/min. y 10 ml/min., el tratamiento se iniciará con una dosis de 0.5 mg. En caso necesario, esta posología puede incrementarse a 1 mg/día en toma única. Cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min., así como en pacientes hemodializados, la dosis será de 0.5 mg/día, en una toma única. En estos pacientes, la práctica médica normal comprende el seguimiento periódico de los niveles hemáticos de potasio y de creatinina. CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES El trandolapril está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la medicación. También está contraindicado en pacientes con historial de edema angioneurótico (edema de Quincke) asociado con la administración de inhibidores ECA. Riesgo de hipotensión y/o insuficiencia renal: se ha observado marcada estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, particularmente en caso de depleción hídrica y sódica severa (regímenes sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos), estenosis arterial renal, insuficiencia cardiaca congestiva y cirrosis asociada a edema y ascitis. La disminución de actividad de este sistema mediante un inhibidor ECA, particularmente en el curso de la primera toma y durante las dos primeras semanas de tratamiento, puede provocar hipotensión severa. Menos frecuentemente y después de un periodo variable, puede aparecer insuficiencia renal funcional precisando monitorización específica. En caso de tratamiento previo con diuréticos, es aconsejable ya sea interrumpir el diurético por lo menos tres días antes de instaurar la terapia con trandolapril, o iniciar el tratamiento con una cápsula de 0.5 mg/día. Asimismo, se recomienda iniciar el tratamiento con 0.5 mg de trandolapril en caso de hipertensión renovascular. Si se continúa con la medicación diurética o en casos de insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión renovascular, se recomienda la vigilancia de los niveles plasmáticos de creatinina, particularmente al inicio del tratamiento. Riesgo de hiperkaliemia: se puede producir hiperkaliemia durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, especialmente en pacientes con aclaramiento de creatinina menor o igual a 30 ml/min. Edema angioneurótico (edema de Quincke): se han informado contados casos de edema a nivel facial, de las extremidades, labial, lingual, de glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de ECA, incluyendo trandolapril. En este caso, interrumpir la medicación y vigilar al paciente hasta la desaparición del edema. Cuando éste afecta únicamente la cara, generalmente remite sin tratamiento. La asociación de edema facial y laríngeo puede ser fatal. Cada vez que la lengua, glotis o laringe estén afectados pudiendo ocasionar la obstrucción de vías respiratorias, habrá de administrarse rápidamente una solución subcutánea de adrenalina al 1:1.000 (0,3 a 0,5 ml) e instaurarse otras medidas terapéuticas apropiadas. Neutropenia: muy excepcionalmente se han informado casos de neutropenia, sin haberse podido establecer una relación causal. Al igual que con cualquier inhibidor de la enzima de conversión, se recomienda monitorización hematológica, particularmente en caso de colagenosis y/o de nefropatía asociada. En el caso de insuficiencia renal, la posología habrá de reducirse si el aclaramiento de creatinina es inferior o igual a 30 ml/min. Insuficiencia hepática: en razón del incremento de concentraciones plasmáticas de trandolaprilato, el tratamiento se inicia con 0.5 mg de trandolapril, reajustándose posteriormente de acuerdo con la respuesta terapéutica. Hipertensión renovascular: la revascularización constituye el tratamiento de la hipertensión renovascular. Sin embargo, trandolapril puede ser de utilidad en pacientes con hipertensión renovascular a la espera de la cirugía correctora, o cuando ésta no resulta posible. El tratamiento se iniciará con 0.5 mg de trandolapril bajo vigilancia de la función renal. Pacientes ancianos: el estudio farmacocinético de trandolapril en pacientes hipertensos de más de 65 años con función renal normal para su edad, demuestra que no es necesario reajustar la posología. Cirugía: en caso de cirugía mayor cuando se emplean anestésicos con potencial hipotensor, los inhibidores ECA pueden provocar hipotensión, la misma que podrá corregirse mediante la administración de expansores plasmáticos. Niños: no se ha establecido la tolerancia y eficacia de trandolapril en el niño.
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El trandolapril se clasifica en el grupo C de riesgo en el embarazo durante el primer trimestre y en el grupo D durante los segundo y tercer trimestres. Si se administran durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina pueden causar daño y muerte fetal. El uso de iinhibidores de la ECA durante los trimestres 2 y 3 está asociada a lesiones fetales como hipotensión, hipoplasia craneal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte. También se han comunicado casos de oligohidramnios, probablemente como resultado de una disminución de la función renal fetal. Por lo tanto, si se detecta embarazo, la administración de este medicamento debe ser suspendida lo antes posible. Se desconoce
si el trandolapril se excreta en la leche materna, aunque en la rata
de recupera radiactividad en la leche de ratas tratadas con trandolapril
marcado. En ausencia de datos, trandolapril está contraindicado en la
mujer lactante. |
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INTERACCIONES En estudios en voluntarios sanos no se observaron interacciones farmacocinéticas al administrar trandolapril conjuntamente con digoxina, furosemida, nifedipino de acción prolongada, glibenclamida, propranolol y cimetidina. No se ha constatado modificación de las propiedades anticoagulantes de la warfarina, consecutivamente a su administración simultánea con trandolapril. En pacientes con disfunción ventricular izquierda consecuente a infarto de miocardio tampoco se observaron interacciones cuando se administró trandolapril concomitantemente con: trombolíticos, aspirina, b-bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, nitratos, anticoagulantes, diuréticos o digoxina. Asociaciones no recomendadas: la asociación de trandolapril con sales potásicas, diuréticos ahorradores de potasio y antiinflamatorios no esteroideos, predispone al riesgo de hiperkaliemia, particularmente en caso de insuficiencia renal. Si tales asociaciones fuesen necesarias, la frecuente vigilancia de los niveles plasmáticos de potasio es de vital importancia. Asociaciones a utilizar con precaución: en algunos pacientes sometidos a medicación diurética, particularmente si ésta ha sido instaurada recientemente, el descenso tensional al inicio del tratamiento con trandolapril puede ser excesivo. El riesgo de hipotensión sintomática puede reducirse interrumpiendo la toma del diurético durante algunos días, antes de iniciar el tratamiento con trandolapril. Si fuese necesario proseguir con la medicación diurética, será preciso recurrir a la vigilancia médica, por lo menos durante las dos primeras horas consecutivas a la administración de la primera toma de trandolapril. Al igual que con todos los hipotensores, su asociación con neurolépticos o con antidepresivos imipramínicos, incrementa el riesgo de hipotensión ortostática. Antiinflamatorios no esteroideos (indometacina y otros AINES): En algunos pacientes con insuficiencia renal tratados con AINES, la administración concomitante de inhibidores de la ECA (por ejemplo lisinopril o enalapril) puede aumentar el deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Por lo tanto, la presión arterial debe ser vigilada si se administran anti-inflamatorios a pacientes tratados con trandolapril. La aspirina puede reducir la eficacia vasodilatadora de los inhibidores de la ECA al inhibir la síntesis de prostaglandinas. Esta interacción está bien documentada en pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la aspirina es beneficiosa en combinación con un inhibidor de la ECA en casos de enfermedad coronaria isquémica y disfunción del ventrículo izquierdo. Por este motivo, los pacientes que reciban salicilatos y un inhibidor de la ECA deberán ser vigilados para comprobar una adecuada respuesta antihipertensiva. En el paciente diabético, se recomienda vigilar los niveles hemáticos de glucosa. El trandolapril, al igual que otros medicamentos que aumentan la eliminación de sodio, puede disminuir la eliminación de litio. Por lo tanto, si se administran al mismo tiempo sales de litio, se deben vigilar cuidadosamente las concentraciones de litio en el suero. Azatioprina: el uso de inhibidores de la ECA en pacientes hipertensos tratados con azatioprina ha mostrado inducir anemia y leucopenia severa. Debe evitarse el uso de esta combinación siempre que sea posible, Cuando es necesario un tratamiento con azatioprina y enalapril, el paciente deberá ser vigilado cuidadosamente para detectar la posible aparición de la mielosupresión. Ciclosporina: se han observado algunos casos de insuficiencia renal aguda cuando se añadió enalapril a pacientes trasplantados tratados con ciclosporina. El efecto vasoconstrictor aferente renal de la ciclosporina y a la hipoperfusión renal producida por este fármaco, requiere de una respuesta por parte de la angiotensina II para mantener la velocidad de filtración gomerular. La inhibición de la enzima de conversión puede reducir la función renal. Hay que vigilar estrechamente la función renal en los pacientes que reciben ciclosporina y inhibidores de la ECA simultáneamente.
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El espino blanco, Crataegus levigata puede reducir la resistencia vascular periférica. El uso de esta planta medicinal en combinación con fármacos antihipertensivos puede ocasionar reducciones adicionales de la presión arterial en algunos individuos y por lo tanto se deberá comprobar con frecuencia la presión arterial en estos pacientes.
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REACCIONES ADVERSAS Por lo general, los efectos secundarios informados han sido moderados. En estudios de larga duración se han señalado:
La dosis máxima utilizada durante los estudios clínicos fue de 16 mg frente a la que no se produjeron intolerancias. En caso de que aparezca hipotensión severa, ésta se puede corregir mediante infusión IV de cloruro sódico.
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No hay datos disponibles con respecto a la sobredosis en humanos. La DL50 oral de trandolapril en ratones fue 4875 mg / Kg en los machos y 3990 mg kg en las hembras. En ratas, una dosis oral de 5000 mg / kg produjo mortalidad baja. En los perros, una dosis oral de 1000 mg / Kg no causó mortalidad y no se observaron signos clínicos anormales. En los seres humanos, la manifestación clínica más probable sería síntomas atribuibles a una hipotensión grave. Los síntomas que cabe esperar con inhibidores de la ECA son hipotensión, hiperpotasemia e insuficiencia renal. Debido a que el efecto hipotensor del trandolapril se logra a través de vasodilatación e hipovolemia efectiva, parece razonable tratar la sobredosis de trandolapril mediante la infusión de una solución salina normal.
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PRESENTACION
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 20 de abril 2011.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de la hipertensión arterial y del infarto de miocardio con disfunción
ventricular izquierda (con o sin insuficiencia cardiaca): 
