TACROLIMUS

Descripción

El tacrolimus es un agente macrólido inmunosupresor obtenido por fermentación del Streptomyces tsukubaensis, encontrado en el Japón. El tacrolimus ha sido estudiado en pacientes trasplantados de corazón, pulmón, hígado, riñón, páncreas, intestino delgado y médula ósea, siendo muy efectivo en la prevención del rechazo resistente a corticoides y ciclosporina. En este sentido, el tacrolimus es de 10 a 100 veces más potente de la ciclosporina. Tópicamente, el tacrolimus se utiliza para el tratamiento de la dermatitis atópica del adulto y del niño.

Mecanismo de Acción: El tacrolimus induce una inmunosupresión al inhibir la primera fase de la activación de las células T. En esta primera fase, se activa la transcripción de ciertos factores como la interleukina (IL)-2, IL-3, IL-4, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos y de interferon gamma, factores que permiten que las células T progresen desde la fase G0 a la G1. El tacrolimus se fija a una inmunofilina, la FKBPB12, formando un complejo que inhibe la actividad de fosfatasa de la calcineurina. Como la calcineurina cataliza una reacción de defosforilización crítica para la transcripción del gen de las linfocinas, la inhibición de la calcineurina resulta en el bloqueo de la transducción de un factor nuclear necesario para la activación de las células B y T. La reducción de los niveles de los activadores de las células T, reduce la respuesta proliferativa de estas células T frente a antígenos y mitógenos.

En la dermatitis atópica, el tacrolimus actúa inhibiendo la inflamación al reducir la actividad de las células T. El tacrolimus se une también a los receptores esteroides de la superficie de las células, inhibiendo la liberación de mediadores de los mastocitos, regulando el número de los receptores a IL-8, disminuyendo la adhesión intracelular y la expresión de la E-selectina en los vasos sanguíneos. Todas estas acciones resultan en una disminución del reconocimiento de los antígenos y en una regulación de la cascada inflamatoria. El tacrolimus tópico no inhibe la síntesis de colágeno y no produce una atrofia de la piel como ocurre en el caso de los corticoides.

Farmacocinética: el tacrolimus se administra por vía oral, parenteral y tópicamente. Después de la administración oral la absorción es poca y variable. La biodisponibilidad absoluta oscila entre 17—22%. Los alimentos afectan notablemente tanto la extensión como la velocidad de absorción. En los voluntarios sanos, la AUC y la Cmax son reducidas en un 37% y 77%, respectivamente después de una comida rica en grasas. Una comida rica en carbohidratos reduce la AUC y Cmax medias en el 28% y 65%, respectivamente.

El tacrolimus es sustrato e inhibidor de la glicoproteína P, una bomba ATP-dependiente localizada en el epitelio intestinal y en la barrera hematoencefálica que es capaz de extraer el fármaco de las células intestinales, llevándole de nuevo al lumen donde es metabolizado por el citocromo P450 (CYP) 3A4, lo que limita su biodisponibilidad. Cuando el tacrolimus se administra con inhibidores del CYP3A4 y de la glicoproteína P (p.ej. diltiazem, eritromicina , o ketoconazol), la biodisponibilidad del inmunosupresor aumenta, incrementándose sus concentraciones en la sangre.

Después de la administración tópica de una o múltiples dosis de unguento al 0.1% en adultos, los niveles plasmáticos de tacrolimus en sangre oscilan desde niveles indetectables a 20 ng/ml, siendo la mayoría < 5 ng/ml. En los pacientes pediátricos, la aplicación del ungüento al 0.1% ocasionó unos niveles máximos de tacrolimus en sangre > 1.6 ng/ml. No existe evidencia que demuestre que se produce acumulación del fármaco.

Debida a su elevada lipofilia, la distribución tisular del tacrolimus es muy extensa. El fármaco cruza la placenta y produce unas concentraciones sanguíneas en el cordón umbilical que representan el 35% de las mostradas en la madre. También se excreta en la leche materna a concentraciones similares a las observadas en el plasma.

El tacrolimus se une extensamente a las proteínas del plasma y los eritrocitos, de manera que las concentraciones en sangre entera son muy superiores a las del plasma.

Metabolismo y eliminación: el tacrolimus se metaboliza vía el sistema enzimático hepático citocromo P450 3A4. La semi-vida de eliminación del fármaco es de 12 horas, siendo eliminada por la orina menos del 1% de la dosis administrada.

En los pacientes con disfunción hepática, las concentraciones sanguíneas y la semi-vida de eliminación están aumentadas mientras que el aclaramiento renal es reducido.

Los pacientes pediátricos muestran un aclaramiento de tacrolimus más rápido que los adultos y, por tanto, requieren una dosis más elevadas para alcanzar niveles sanguíneos terapeúticos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El tacrolimus se administra habitualmente en combinación con otros inmunosupresores durante el perÍodo postoperatorio inicial, dependiendo las dosis de la pauta inmunosupresora elegida.

Trasplante de hígado:

• Inmunosupresión primaria, adultos: el tratamiento oral con tacrolimus debe comenzar a una dosis de 0,10-0,20 mg/kg/día, dividida en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse aproximadamente 12 horas después de que haya finalizado la cirugía. En caso de que la administración por vía oral no sea posible debido al estado clínico del paciente, deberá iniciarse la terapia intravenosa con 0,01-0,05 mg/kg/día en forma de infusión continua durante 24 horas.
• Inmunosupresión primaria, población pediátrica: debe administrarse una dosis inicial de 0,30 mg/kg/día, dividida en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche). Si el estado clínico del paciente impide la administración oral, deberá administrarse una dosis intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/día, en forma de infusión continua durante 24 horas.

Tratamiento de mantenimiento, pacientes adultos y pediátricos: la dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante la terapia de mantenimiento. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en tacrolimus. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios ajustes de dosis.

La dosis debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente. En caso de que se observen síntomas clínicos de rechazo, debe considerarse la modificación del régimen inmunosupresor.

En general, los pacientes pediátricos requieren dosis entre 1½ y 2 veces mayores en base al peso corporal, que las dosis recomendadas para los adultos para alcanzar niveles similares en sangre.

Tratamiento del rechazo, pacientes adultos y pediátricos: se han utilizado dosis elevadas de tacrolimus, tratamiento concomitante con corticosteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de rechazo. Si se observan signos de toxicidad (p. ej., acontecimientos adversos graves, ver Efectos adversos indeseables), puede ser necesario reducir la dosis de tacrolimus

Trasplante de riñón:

• Inmunosupresión primaria, con y sin inducción con anticuerpos, adultos: en pacientes sin inducción con anticuerpos, el tratamiento con Prograf debe comenzar con una dosis de 0,20 mg/kg/día, dividida en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la cirugía. En pacientes que reciben tratamiento de inducción con anticuerpos, se aconseja una dosis oral inicial de 0,20 mg/kg/día repartida en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche). En caso de que la administración por vía oral no sea posible debido al estado clínico del paciente, deberá iniciarse la terapia intravenosa con 0,05-0,10 mg/kg/día en forma de infusión continua durante 24 horas.
• Inmunosupresión primaria, pacientes pediátricos: aunque no existen pautas establecidas de tratamiento, se ha utilizado una dosis oral preoperatoria de 0,15 mg/kg. Después de la cirugía, se administra una dosis intravenosa de 0,075-0,100 mg/kg/día como infusión continua durante 24 horas hasta que el paciente puede tolerar la administración oral. En este momento, el tratamient es de una dosis oral de 0,20 mg/kg/día, dividida en dos tomas.

Tratamiento de mantenimiento, pacientes adultos y pediátricos:

La dosis de Prograf se reduce generalmente durante la terapia de mantenimiento. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en Prograf. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios ajustes de dosis. La dosis debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente. En caso de que se observen síntomas clínicos de rechazo, debe considerarse la modificación del régimen inmunosupresor. En general, los pacientes pediátricos requieren dosis entre 1½ y 2 veces mayores basándose en el peso corporal, que las dosis para los adultos para alcanzar niveles similares en sangre.

Tratamiento del rechazo, pacientes adultos y pediátricos:

Se han utilizado dosis elevadas de Prograf, tratamiento concomitante con corticosteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de rechazo. Si se observan signos de toxicidad (p. ej., acontecimientos adversos graves, ver Efectos adversos indeseables), puede ser necesario reducir la dosis de Prograf.

Prevención del rechazo en el trasplante de islotes:

Se ha realizado inmunospresión con daclizumab, sirolimus y una dosis baja de tacrolimus 1 mg PO dos veces al día, inmediatamente antes del trasplante de los islotes. Seguidamente, las dosis de tacrolimus fueron ajustadas para mantener unas concentraciones a las 12 horas de 3—6 ng/ml.

Tratamiento del rechazo agudo y crónico del trasplante de corazón

En general, en los adultos, la dosis inicial de tacrolimus 0.05 mg/kg/día de infusion i.v se administra entre 6 y 12 horas después del trasplante con objeto de conseguir unas concentraciones del fármaco de 10—20 ng/ml. Cuando el paciente es capaz de tolerar el tratamiento oral, se administran dosis de 0.2—0.3 mg/kg/día PO en dos dosis divididas.

En neonatos y niños, no se han establecido pautas concretas de tratamiento. Se han estudiado dosis 0.03—0.05 mg/kg/día mediante infusión i.v continua para obtener niveles de 15—20 ng/ml. Dosis de tacrolimus < 0.05 mg/kg/día i.v. pueden ser insudicientes o producir un importante retraso en la consecución de niveles plasmáticos clínicamente terapeúticos. Se recomienda la frecuente monitorización de los niveles en sangre de tacrolimus durante las primeras 48 horas, especialmente si los niveles iniciales son > 10 ng/ml.

Tratamiento del rechazo del trasplante de pulmón o profilaxis del rechazo

En adultos, el tacrolimus ha sido estudiado como inmunosupresor primario y como tratamiento de rescate en pacientes sometidos a trasplantes de pulmón. Las dosis iniciales de tacrolimus fueron de 0.025 mg/kg/día por infusión i.v. continua, que fué aumentada a 0.075 mg/kg/día IV, y luego cambiada a 0.15 mg/kg/día en dosis divididas para mantener unas concentraciones en sangre de 1—1.5 ng/ml.

En adolescentes y niños (de 3 a 18 años) estudiados en comparación con ciclosporina, las dosis iniciales de tacrolimus fueron de 0.05 mg/kg/dia i.v., seguidas de 0.3 mg/kg/día en 2 dosis divididas para mantener unas concentraciones es sangre de 1—2 ng/ml.

El tacrolimus se emplea en combinación con otros inmunosupresores

• Administración i.v.:
  • adolescentes y adultos,: se han estudiado dosis 0.1 mg/kg/día i.v. en 2 dosis divididas
  • niños: se han utilizado infusiones i.v. continuas de 0.1 mg/kg/día
• Administración oral:
  • adultos and adolescentes: las dosis son de 0.3 mg/kg/día en dos dosis separadas, comenzando cuando el paciente pueda tolerar las medicaciones orales.

Tratamiento a corto plazo o intermitente de la dermatitis atópica entre moderada y severa (ungüentos al 0.03% y 0.1%):

Administración tópica

• Adultos y adolescentes de >15 años (ungüento al 0.1%) : aplicar una fina capa sobre las áreas afectadas dos veces al día. El tratamiento debe continuar una semana después de la desaparición de los síntomas. No se deben utilizar prendas oclusivas.
• Adolescentes y niños de 2 a 15 años (ungüento al 0.03%): aplicar una fina capa sobre las áreas afectadas dos veces al día. El tratamiento debe continuar one semana después de la desaparición de los síntomas. No se deben utilizar prendas oclusivas.

Tratamiento de la psoriasis en placa recalcitrante (vía oral)

Administración oral

• Adultos: en un estudio, se trataron pacientes con psoriasis recalcitrante con dosis iniciales de 0.05 mg/kg/day PO que fueron aumentadas hasta 0.1 mg/kg/día PO en la semana 3 y a 0.15 mg/kg/día PO en la semana 6 en caso necesario. Al final del estudio el tacrolimus mostró una reducción significativa en el area de psoriasis y en índice de severidad de la enfermedad.

Determinación de los niveles

Existen varias técnicas de inmunoensayo disponibles para determinar la concentración de tacrolimus en sangre, incluido un enzimoinmunoensayo semiautomatizado por micropartículas (MEIA). La comparación de las concentraciones que se indican en la literatura publicada y los valores individuales determinados en la práctica clínica debe evaluarse cuidadosamente, teniendo en consideración los métodos de análisis utilizados. En la práctica clínica actual, los niveles en sangre total se determinan con métodos de inmunoensayo.

Los niveles mínimos de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el inicio del período post-trasplante. Cuando se administra por vía oral, los niveles valle en sangre deben analizarse aproximadamente 12 horas después de la dosis, justo antes de la siguiente administración. La frecuencia del control de los niveles en sangre debe estar basada en las necesidades clínicas. Prograf es un medicamento de aclaramiento lento, por lo que pueden pasar varios días antes de que los ajustes en la dosis se reflejen en los niveles en sangre. Los niveles sanguíneos valle deben determinarse aproximadamente dos veces por semana durante el periodo post-trasplante inmediato y después en forma periódica durante la terapia de mantenimiento. Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben monitorizarse también después de los ajustes de dosis, los cambios en el régimen inmunosupresor, o después de la administración conjunta de medicamentos que pudieran afectar las concentraciones de tacrolimus en sangre (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ).

El análisis de los estudios clínicos indica que la mayoría de los pacientes pueden ser controlados con éxito si los niveles valle de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente al interpretar los niveles en sangre.

Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes, todas las indicaciones:

Pacientes con insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener los niveles mínimos en sangre dentro de los límites recomendados.

Pacientes con insuficiencia renal: la función renal no afecta la farmacocinética de tacrolimus, por lo que generalmente no es necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de tacrolimus, se recomienda vigilar cuidadosamente la función renal, con determinaciones seriadas de la concentración de creatinina en suero, el cálculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la producción de orina.

Pacientes ancianos: actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tacrolimus sistémico solo debe ser empleado por médicos experimentados en tratamientos inmunosupresores asociados a los trasplantes de órganos. La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad de los pacientes a las infecciones y pueden desarrollarse enfermedades neoplásicas, especialmente linfomas. Los pacientes tratados con tacrolimus tópicamente que desarrollan linfadenopatías deben ser investigados, debido al riesgo potencial de que desarrollen linfomas u otros desórdenes linfoproliferativos. En casos de una linfadenopatía o de una mononucleosis infecciosa aguda, se debe considerar la discontinuación del tratamiento con tacrolimus tópico.

Los pacientes tratados con tacrolimus sistémico deben ser manejados en instalaciones adecuadas preparadas para pacientes inmunodeprimidos. Durante el tratamiento inmunosupresor, pueden desarrollarse infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y protozoarias potencialmente fatales. De igual forma, la administración de tacrolimus puede activar infecciones víricas latentes, en especial la del virus herpes.

El uso del tacrolimus tópico está asociado a un mayor riesgo de infección por el virus de la varicela o del herpes simple. En presencia de estas infecciones se deberá evaluar el beneficio de la terapia con tacrolimus frente a los posibles riesgos. Los pacientes deben ser advertidos para que informen inmediatamente a su médico cualquier signo de infección.

El tratamiento sistémico con tacrolimus está asociado a una nefrotoxicidad significativa, de tal forma que los pacientes con una enfermedad renal prexistente o con insuficiencia renal debe ser vigilados cuidadosamente. En los pacientes con trasplante renal, el tratamiento con tacrolimus debe ser retrasado 48 horas o mas en aquellos casos que se presente oliguria o insuficiencia renal. Deben evitarse otros fármacos nefrotóxicos, especialmente ciclosporina y se debe determinar con frecuencia los niveles sanguíneos del tacrolimus.

Los pacientes con enfermedades hepáticas y aquellos tratados con otros fármacos que puedan afectar al metabolismo del tacrolimus puede ser susceptibles a un mayor efecto tóxico de este. El uso del tacrolimus en los pacientes con trasplantes hepáticos que muestren una insuficiencia hepática ocasiona, adicionalmente, un riesgo de toxicidad renal debido al aumento de los niveles en sangre del inmunosupresor.

El tacrolimus sistémico se debe utilizar con precaución en pacientes con hipertension preexistente. Se ha asociado el tratamiento con tacrolimus a una hipertensión moderada, pero también se han descrito casos de severa hipertensión. Puede ser necesario un tratamiento antihipertensivo, pero los diuréticos ahorradores de potasio se deben evitar ya que tacrolimus puede producir hipokalemia. Además, los antagonistas del calcio se deben usar con precaución ya que algunos de ellos interfieren con el metabolismo del tacrolimus.

El tacrolimus sistémico se debe utilizar con precaución en pacientes con cardiopatías establecidas. Se han comunicado hipertrofias cardiacas asociadas al uso del tacrolimus en niños y adultos, aunque estas parecen ser reversibles cuando se reducen las dosis o se discontinúa el tratamiento.

Los niveles sanguíneos elevados del tacrolimus estan asociados a neurotoxicidad, incluyendo el desarrollo de convulsiones, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Los niveles de tacrolimus deben ser cuidadosamente vigilados en pacientes con algún tipo de enfermedad epiléptica.

Los pacientes de color o hispánicos con trasplante renal tienen un riesgo mayor que los caucásicos para desarrollar diabetes mellitus post-trasplante. Los pacientes con hiperglucemia antes del trasplante deberán reajustar sus dosis de hipoglucémicos.

El tacrolimus pertenece a la categoría C de riesgo para el embarazo. El fármaco atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Aunque no se han llevado a cabo estudios adecuados en el embarazo, el uso del tacrolimus durante el embarazo ha sido asociado a hiperkalemia y disfunción renal en el neonato.

Se desconoce si el tacrolimus tópico puede tener alguna acción adversa durante el embarazo, por lo que se recomienda utilizarlo sólo si es indispensable.

Los pacientes que sean vacunados durante un tratamiento inmunosupresor o en las dos semanas antes de comenzar dicho tratamiento no se considerán inmunizados y deberán ser revacunados 3 meses después de discontinuar el tratamiento. Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor no deben ser expuestos a sujetos que hayan sido recientemente vacunados con la vacuna oral de la polio. Por el contrario, la vacuna de rubeóla no está contraindicada en familiares o personal sanitario en contacto con pacientes inmunosuprimidos con tacrolimus.

Durante el tratamiento con tacrolimus tópico, los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar (natural o artificial) y la fototerapia. Aunque no se ha observado fototoxicidad en el hombre, el ungüento de tacrolimus acortó el tiempo de formación de tumores de piel en los estudios de fototoxicidad en animales.

El tacrolimus ungüento está indicado para uso dermatológico exclusivamente. Se debe evitar el contacto con los ojos.

No se deben utilizar vendajes oclusivos ya que se desconoce la seguridad de su uso y pueden aumentar la absorción sistémica del fármaco.

No se ha establecido la seguridad del tacrolimus en los pacientes con eritrodermia. No se recomienda el uso del tacrolimus en los pacientes con el síndrome de Netherton debido al potencial aumento de la absorción sistémica del fármaco.

El tacrolimus no se debe utilizar en pacientes con < 2 años

INTERACCIONES

El tacrolimus se metaboliza vía el citocromo hepático P-450 (CYP) 3A4. Los fármacos que inhiben esta isoenzima pueden reducir el metabolismo aumentando los niveles en sangre del tacrolimus y por lo tanto el riesgo de toxicidad. Algunos de estos agentes son: amiodarona, inhibidores de la proteasa anti-retroviral, bromocriptina, cimetidina, claritromicina, dalfopristina, quinupristina, danazol, delavirdina, fluoxetina, fluvoxamina, metronidazol, metilprednisolona, mifepristona, RU-486, quinidina, quinina, y troleandomicina.

Los fármacos como la carbamazepina, fosfenitoína, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampina, rifapentina y troglitazona, que inducen el citocromo P-450 3A4 pueden aumentar los niveles en sangre del tacrolimus. Se recomienda la monitorización de los niveles en sangre del tacrolimus si alguno de estos agentes es utilizado al mismo tiempo.

La administración concomitante de eritromicina y tacrolimus puede aumentar los niveles de éste último aumentando el riesgo de nefotoxicidad. Se debe evitar el uso de este antibiótico y si fuera indispensable se deben monitorizar los niveles de tacrolimus.

Se han comunicado fallo renal, delirio y altas concentraciones de tacrolimus en pacientes tratados simultáneamente con tacrolimus y nefazodona.

Algunos antagonistas del calcio (p.ej diltiazem, nicardipina, nifedipina, y verapamil) y el tacrolimus pueden mostrar interacciones ya que son todos ellos metabolizados por el citocromo P450 3A4.

El uso concomitante de agentes nefrotóxicos debe ser considerado con precaución pàra evitar efectos aditivos. Algunos agentes que pueden causar nefrotoxicidad son los antibióticos aminoglucósidos, la amfotericina B, el cisplatino, foscarnet, ganciclovir, la bacitracina o la polimixina B, y la vancomicina. El paracetamol, la aspirina y los AINES deben ser utilizados con precaución dado que pueden enmascarar la fiebre, dolor e inflamación y otros síntomas de infección.

La administración concomitante de tacrolimus y ciclosporina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad por efectos aditivos o sinérgicos. Se recomienda no utilizar ambos fármacos simultáneamente. Cuando se pasa de la ciclosporina al tacrolimus, se recomienda esperar al menos 24 h después de la última dosis de ciclosporina antes de comenzar el tratamiento con tacrolimus.

También pueden verse efectos aditivos con otros fármacos antineoplásicos e inmunosupresores. Los pacientes pueden desarrollar una super-inmunosupresión con un riesgo mayor de infecciones, leucemia, linfomas y síndromes mielodisplásicos y linfoproliferativos.

La respuesta inmune de los pacientes inmunocomprometidos a las vacunas es reducida y se necesitan dosis mayores de estas, al igual que una mayor frecuencia de las revacunaciones. Las vacunas con virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento con fármacos inmunosupresores por quedar potenciadas la replicación de los virus y las reacciones adversas. Por la misma razón, los pacientes tratados con tacrolimus no deben ser expuestos a otras personas que hayan sido recientemente vacunadas con vacunas con virus vivos. Con menor frecuencia, las vacunas con virus muertos están asociadas a una mayor incidencia de efectos secundarios en los pacientes inmunocomprometidos.

La administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio y de tacrolimus no está recomendada ya que el tacrolimus puede originar hiperkalemia.

El tacrolimus se adsorbe en los geles de hidróxido de aluminio, por lo que se deben evitar los antiácidos que contienen este producto.

El tratamiento con tacrolimus reduce el aclaramiento de la blomicina aumentando el riesgo de una toxicidad pulmonar inducida por la bleomicina .

Se ha observado un aumento de los niveles en sangre de tacrolimus cuando se añade al tratamiento cisaprida o metoclopramida. Aunque los datos existentes son limitados, se ha comprobado que la metoclopramida oral aumenta la biodisponibilidad del tacrolimus en un 30%. Se cree que este aumento de los niveles sanguíneos se debe a que la metoclopramida promueve una mejor absorción del tacrolimus en el intestino delgado. La misma interacción puede ocurrir con la cisaprida u otros fármacos gastrocinéticos

Los alimentos pueden disminuir la absorción del tacrolimus en particular si se trata de una comida rica en grasas.

Se han observado flushs faciales y otras reacciones de intolerancia al alcohol en pacientes tratados con el ungüento de tacrolimus.

El zumo de pomelo inhibe la isoenzima CYP3A4 y puede disminuir el metabolismo del tacrolimus, aumentando los niveles en sangre y su posible nefrotoxicidad. Se debe evitar este zumo en los pacientes tratados con el inmunosupresor.

Se han detectado interacciones clínicas entre la ciclosporina y el Hypericum perforatum o hierba de San Juan. Al parecer la hierba de San Juan aumenta el metabolismo de la ciclosporina mediante la inducción de la isoenzima CYP3A4 hepática. Desde el punto de vista clínico, la disminución de las concentraciones de ciclosporina debidas al mayor metabolismo produjo rechazos agudos de trasplantes cardíacos. Lo mismo ocurre con el sirolimus que tambien es metabolizado por CYP3A4. Como el tacrolimus se metaboliza por el mismo sistema enzimático que el sirolimus y la ciclosporina, el uso de la hierba de San Juan, en cualquiera de sus formas está contraindicada durante el tratamiento con este inmunosupresor.

REACCIONES ADVERSAS

Tacrolimus sistémico:

Se ha reportado nefrotoxicidad en el 52% de los pacientes trasplantados de riñón y en 36-40% de los pacientes con trasplante hepático. La nefrotoxidad inducida por el tacrolimus se manifiesta por un aumento de la creatinina, azotemia, fibrosis intersticial y oliguria. Los efectos nefrotóxicos puede ser debido al efecto inhibidor del tacrolimus sobre la calcineurina, proteína que regula los canales de calcio celulares. En los pacientes que muestren una elevación persistente de la creatinina sérica que no responde a los reajustes en la dosis, se debe considerar la utilización de otro fármaco inmunosupresor. Otras reacciones adversas sobre el sistema genitourinario son albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, hidronefrosis, piuria, necrosis tubular renal e incontinencia urinaria.

Se ha observado un 31% de hiperkalemia en el 31& de los pacientes trasplantados de riñón y entre el 13 y 43% en los trasplantados de hígado. Otras anormalidades de los electrolitos son deshidratación, hipercalcemia o hipocalcemia, hiperfosfatemia, hipervolemia, hiponatremia, hipomagnesemia, acidosis metabólica y alcalosis metabólica. Durante el tratamiento con tacrolimus se debe monitorizar los niveles de electrolitos.

Los síntomas de neurotoxicidad incluyen cefaleas (64%), insomnio (64%), tremor (56%), parestesias (40%), y mareos (19%). Aproximadamente el 55% de los pacientes con trasplante de hígado experimentan algún síntoma de neurotoxicidad y otras alteraciones de las funciones motoras, mentales o sensoriales. Se han descrito convulsiones en niños y adultos tratados con tacrolimus. Las altas concentraciones de tacrolimus están asociadas a delirio y coma y se comunicado casos de leucoencefalopatía, anormalidades visuales en niños y adultos tratados con tacrolimus. Otros síntomas neurológicos causados por el tacrolimus son pesadillas, ansiedad, amnesia, confusión, visión borrosa, depresión, disartria, encefalopatía, hiperestesia, alucinaciones, nerviosismo, psicosis, fotofobia, tinnitus y somnolencia.

En un 50% de los pacientes tratados con tracrolimus se desarrolla hipertensión arterial, más frecuentemente ligera o moderada. Puede ser necesario un tratamiento con antihipertensivos.

Otros efectos cardiovasculares que tienen lugar en un 3-15% de los casos son angina pectoris, tromboflebitis profunda, hemorragias, hipotensión, edema periférico, taquicardia y trombosis. Aunque se ha reportado en pocas ocasiones una hipertrofia del miocardio, se manifiesta como un aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo y del septo interventricular. Esta condición suele ser reversible al disminuir las dosis de tacrolimus o discontinuar el tratamiento.

En los pacientes trasplantados de hígado, se ha observado hiperglucemia en un 33-47% de los casos. En el caso de trasplante renal, el número de pacientes insulino-dependientes ha sido estimado en un 20%. El inicio de la diabetes se sitúa hacia los dos meses después del trasplante, siendo reversible en el 15% de los casos a los 12 meses y en el 50% de los casos al cabo de 2 años. La posibilidad de desarrollar una diabetes post-trasplante aumenta cuando los niveles de tacrolimus en sangre son demasiado elevados y cuando se administran al mismo tiempor corticosteroides.

A nivel gastrointestinal, las reacciones adversas señaladas durante el tratamiento con tacrolimus incluyen dolor abdominal (33—59%), anorexia (34%), constipación (24—35%), diarrea (44—72%), dispepsia (28%), enzimas hepáticas elevadas (36%), y naúsea/vomitos (38—46%/27—29%). Otros efectos secundarios, observados en el 3—15% de los pacientes, incluyen colangitis, ictericia, disfagia, flatulencia, gastritis, sangrado gastrointestinal, hepatitis, hipercolesterolemia, hiperbilirrubinemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, estomatitis, y aument de peso.

Las reacciones hematológicas adversas comunicadas durante el tratamiento con tacrolimus son anemia (30—59%), leucocitosis (32%), leucopenia (15%), y trombocitopenia (24%). Otros efectos secundarios menos frecuentes son coagulopatías, equimosis y policitemia. Muy raramente se han comunado anemia o síndrome hemolítico-urémico.

Durante el tratamiento sistémico con tacrolimus se han descrito prurito (7-36%) y rash (12—24%. Otras reacciones dermatológicas comunicadas en 3-15% de los pacientes tratados con tacrolimus sistémico son alopecia, celulitis, dermatitis exfoliativa, hirsutismo, fotosensibilidad, ulceraciones del piel y dermatitis fúngica. La incidencia del hirsutismo es menor con el tacrolimus que con la ciclosporina.

Como ocurre con otros inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrolimus son más susceptibles al desarrollo de cánceres, en particular cáncer de piel, linfomas o desórdenes linfoproliferativos. En algunos casos el desorden linfoproliferativo ha estado asociado a una infección por virus Epstein-Barr. El riesgo es mayor en niños pequeños que muestran una mayor tendencia a una infección por estos virus durante un tratamiento inmunosupresor. En un estudio retrospectivo, se ha encontrado que la incidencia de desórdenes linfoproliferativos en niños tratados con tacrolimus como terapia primaria fué cinco veces más alta que en los niños tratados con ciclosporina (4.86-1.2 por 100 años-paciente frente a 0.93-0.2% años-paciente respectivamente)

Se han comunicado reacciones anafilácticas durante la administración del tacrolimus parenteral. Se desconoce el mecanismo de estas reacciones aunque se sabe que los derivados del aceite de castor utilizados como excipiente en la formulación parenteral las producen en ocasiones. Debido al riesgo de anafilaxis, se deberá reservar el uso del tacrolimus inyectable para aquellos casos en los que el paciente sea incapaz de recibir el fármaco por vía oral.

Durante el tratamiento con tacrolimus sistémico son frecuentes las infecciones que pueden producirse en cualquier sitio. Las infeccionas más frecuentes son bronquitis, herpes simple, candidiasis oral, peritonitis, faringitis, neumonia, r initis, sepsis, sinusitis, infecciones del tracto urinario y vaginitis.

Finalmente, otras reacciones adversas comunicadas durante el tratamiento con tacrolimus incluyen artralgia, astenia, asma, atelectasia, dolor de espalda, escalofríos, tos, síndrome de Cushing , disnea, fatiga, fiebre, hernia, calambres en las piernas, mialgia, moastenia, osteoporosis, efusiones pleurales y edema pulmonar.

Tacrolimus tópico:

Los efectos secundarios más comunes con el tacrolimus tópico incluyen irritación de la piel, y prurito. Estos efectos son más frecuentes durante los primeros días de tratamiento y mejoran cuando las lesiones van cicatrizando. La duración de la irritación de la piel oscila entre los 2 minutos y las 3 horas después de la aplcación, siendo la media de 15 minutos; el prurito dura algo menos.

Otras reacciones adversas razonablemente atribuídas al tacrolimus tópico incluyen eritema, cefaleas, foliculitis, intolerancia al alcohol con enrojecimiento de la cara, rash acneiforme, rash vesiculoamapolloso, hiperestesia,, verrugas y quistes.

Durante el tratamiento con tacrolimus tópico se han observado infecciones por herpes simple (hasta un 12%) y zoster de la varicela (hasta un 5%). También se comunicado sinusitis (2—7%) en pacientes tratados con tacrolimus tópico. Se han descrito ocasionalente algunas reacciones alérgicas.

PRESENTACION

• PROGRAF cápsulas: cada cápsula contiene: 0,5 mg, 1 mg y 5 mg de tacrolimus
• PROGRAF inyectable ; ampollas conteniendo 5 mg/ml
• PROTOPIC al 0.03% y 0.1%, pomada

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