SOFOSBUVIR
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DESCRIPCION El sofosbuvir es un inhibidor nucleótidico de la polimerasa de HCV NS5B indicado para el tratamiento de la infección por hepatitis C crónica como un componente de un régimen de un tratamiento antiviral combinado. Mecanismo de acción: el sofosbuvir es un inhibidor de la polimerasa de ARN del VHC NS5B dependiente de ARN, que es esencial para la replicación viral. El sofosbuvir es un profármaco de un nucleótido que sufre un metabolismo intracelular para formar el análogo trifosfato farmacológicamente activo de la uridina (GS-461 203), que se incorpora en el ARN del VHC por acción de la NS5B polimerasa y actúa como un terminador de cadena. El GS-461203 inhibe la actividad de la polimerasa de la NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a con valores de IC50 que van desde 0,7 hasta 2,6 mM. Aunque el GS-461 203 (el metabolito activo del sofosbuvir) puede considerarse como un inhibidor de amplio espectro, no es un inhibidor de las polimerasas ADN y ARN humanas ni un inhibidor de la ARN polimerasa mitocondrial. Los valores de las EC50 (concentración efectiva que reduce el 50% de los viriones en células infectadas "in vitro") oscilan entre 0.014 a 0. 11 mM frente a los genotipo 1a, 1b, 2a, 3a y 4a, y a replicones 1b quiméricos que codifica el NS5B del genotipo 2b, 5a o 6a. Frente a cepas salvajes de virus, los valores de la EC50 de Sofosbuvir frente a los genotipos 1a y 2a son 0.03 y 0.02 mM, respectivamente. La presencia de un 40% de suero humano no tuvo efecto sobre la actividad anti-HCV de Sofosbuvir. La evaluación del sofosbuvir en combinación con interferón alfa o ribavirina no mostró ningún efecto antagonista en la reducción de los niveles de ARN del VHC en células infectadas. Como ocurre con otros antivirales, se puede desarrollar resistencia en todos los genotipos de virus HCV por varias mutaciones de la proteína NS5B primaria. Para reducir este efecto el sofosbuvir se debe utilizar siempre en combinación con otro fármaco que actúe por otro mecanismo diferente. Farmacocinética: el sofosbuvir es un profármaco nucleotídico que se metaboliza ampliamente. El metabolito activo se forma en los hepatocitos y no se observa en el plasma. El principal metabolito ( > 90 %), GS-331007, es inactivo. Se forma a través de vías secuenciales y paralelas a la formación del metabolito activo. La farmacocinética del sofosbuvir y de su metabolito predominante (GS-331007) ha sido estudiada en adultos sanos y en pacientes con hepatitis crónica C. Después de la administración oral de sofosbuvir el fármaco se absorbe alcanzado las concentraciones plasmáticas máximas en unas 0.5-2 horas, independientemente del nivel de dosis. La concentración plasmática máxima del metabolito GS-331007 se observó entre 2 y 4 horas después de la dosis. Cuando el sofosbuvir se administra conjuntamente con ribavirina (con o sin interferón pegilado), el AUC0-24 es de 969 ng • h/ml para el Sofosbuvir y 6790 ng • h/ml para el GS-331 00, respectivamente). En comparación con los sujetos sanos tratados con sofosbuvir solo, en los pacientes infectados la exposición al sofosbuvir fue un 60% más alta y la exposición al y GS-331007 un 39% menor. En ambos casos, la farmacocinética del sofosbuvir y de su metabolito es lineal en el rango de dosis de 200 mg a 1.200 mg. La administración de una dosis única de sofosbuvir con una comida rica en grasa normalizada no afectó sustancialmente la exposición al fármaco. El sofosbuvir se une aproximadamente en 61-65% las proteínas plasmáticas humanas y la unión es independiente de la concentración de fármaco en el intervalo de 1 mg / ml a 20 mg / ml. La unión del metabolito GS-331007 a las proteínas plasmáticas fue mínima. Después de una dosis única de 400 mg de 14C-sofosbuvir en sujetos sanos, la relación entre la radioactividad en sangre y plasma fue de aproximadamente 0.7. El sofosbuvir se metaboliza extensamente en el hígado para formar análogo trifosfato-nucleósido GS-461203., farmacológicamente activo. La vía de activación metabólica implica la hidrólisis secuencial de la fracción de éster de carboxilo catalizada por la catepsina A humana o la carboxilesterasa 1 y la escisión del fosforamidato por parte de la proteína fijadora de nucleótidos de la tríada de la histidina 1 (HINT1) seguida de una fosforilación a través de la vía de biosíntesis de nucleótidos de pirimidina. La desfosforilación resulta en la formación de metabolito nucleósido GS-331 007 que no puede ser refosforilado de manera eficiente y carece "in vitro" de actividad anti-HCV. Después de una sola dosis oral de 400 mg de 14C-sofosbuvir, el sofosbuvir y su metabolito GS-331007 representaron aproximadamente el 4% y > 90% de la radioactividad total. Aproximadamente 80%, 14%, y 2,5% de esta fue recuperada en la orina, las heces y el aire expirado, respectivamente. Estos datos indican que el aclaramiento renal es la principal vía de eliminación del GS331007. Las semi-vidas terminales del sofosbuvir y del GS-331007 fueron de 0.4 y 27 horas, respectivamente. Toxicidad: se han observado degeneración e la inflamación del corazón en ratas tratadas con dosis de 2000 mg/kg/día durante un máximo de 5 días de una mezcla de estereoisómeros que contiene aproximadamente el 50% de sofosbuvir). Con esta dosis la exposición al metabolito predominante es aproximadamente 29 veces mayor que la exposición humana a la dosis clínica recomendada. No se observó la degeneración o la inflamación del corazón en ratas después de dosis de sofosbuvir de hasta 500 mg/kg/día durante 6 meses (aproximadamente 9 veces mayor que la exposición humana a la dosis clínica recomendada). En perros y ratones, la degeneración y la inflamación del corazón no se observaron después de dosis de sofosbuvir de hasta 500 y 1.000 mg/kg/día durante 9 y 3 meses, respectivamente. Con estas dosis, la exposición al GS-331007 es aproximadamente 27 y 41 veces mayor, respectivamente, que la exposición humana a la dosis clínica recomendada.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
NOTA:
El tratamiento con Sofosbuvii debe ser iniciado y controlado por un
médico con experiencia en el Administración oral:
Las combinaciones de fármacos, dosis y duraciones de los tratamientos dependen de los genotipos del virus de la hepatitis C y de la situación del paciente.
La eficacia del sofosbuvir ha sido comprobada en los pacientes con HVC genotipos 1, 2, 3 or 4, incluso en aquellos con los criterios del carcinoma hepatocelular de la convención de Milán y con co-infección por HCV/HIV-1. No se recomiendan moficaciones de la dosis de sofosbuvir. En el caso de reacciones adversas severas a ribavirina o peg-interferon que obligaran a la suspensión de estos fármacos, el sofosbuvir también tiene que ser discontinuado.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El sofosbuvir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. No se ha evaluado la seguridad del sofosbuvir en sujetos con insuficiencia renal grave o que precisan hemodiálisis. Además, no se ha establecido la dosis adecuada. |
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El sofosbuvir se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo cuando se utiliza con la ribavirina o el interferon alfa pegilado. Se deben tomar extremas precauciones para evitar el embarazo tanto por parte de las mujeres como por sus parejas durante los tratamientos con sofosbuvir en combinación con otros antivirales, en particular con la ribavirina. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y sus parejas no deben recibir ribavirina a menos que utilices dos formas efectivas de anticoncepción durante todo el tratamiento y al menos durante 6 meses después de concluido el mismo. Se han observado efectos teratogénicos y/o embriofetales significativos en todas las especies animales expuestas a la ribavirina; y por lo tanto la ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas y en las parejas masculinas de las mujeres que están embarazadas. Los interferones tienen efectos abortivos en los animales y se supone que tienen potencial abortivo en los seres humanos. No hay estudios adecuados y bien controlados con el sofosabuvir aislado en mujeres embarazadas. No se observaron efectos sobre el desarrollo fetal en ratas y conejos con las dosis más altas ensayadas. En la rata y el conejo, la exposición a AUC del metabolito circulante predominante GS-331007 aumentó durante el curso de la gestación de aproximadamente 5 a 10 veces y de 12 a 28 veces la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada, respectivamente. No se sabe si el sofosbuvir y sus metabolitos están presentes en la leche materna humana. El metabolito predominante en circulación GS-331007 ha sido el componente principal observado en la leche de ratas lactantes, que no ha mostrado ningún efecto sobre las crías. Sin embargo, como el sofosbuvir se administra siempre con ribavirina o peg-interferon a, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento con regímenes que contienen estos fármacos, teniendo en cuenta la importancia de la terapia para la madre. |
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INTERACCIONES Después de la administración oral de Sofosbuvir, este se convierte rápidamente en el metabolito de mayor circulación GS-331007 que supone más del 90% de la exposición sistémica de material relacionado, mientras que el sofosbuvir intacto representa aproximadamente el 4% de material. En los estudios de farmacología clínica, tanto el sofosbuvir y como el GS-331007 fueron monitorizados para fines de análisis farmacocinético. El sofosbuvir es un sustrato del transportador de drogas P-gp y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), mientras que GS-331007 no lo es. Los medicamentos que son inductores potentes de P-gp en el intestino (por ejemplo, rifampicina o la hierba de San Juan) pueden disminuir la concentración plasmática de sofosbuvir, con el consiguiente menor efecto terapéutico. La coadministración de sofosbuvir con fármacos que inhiben la P-gp y/o la BCRP puede aumentar la concentración plasmática de sofosbuvir sin aumentar la concentración plasmática de GS-331007 y en consecuencia, el sofosbuvir se puede administrar con inhibidores de P-gp y/o de la BCRP. Por si parte, ni el sofosbuvir ni el GS-331007 son inhibidores de la P-gp y BCRP y por lo tanto no se espera que aumenten las exposiciones de los medicamentos que son sustratos de estos transportadores. La vía de activación metabólica intracelular del sofosbuvir está mediado por lo general por una hidrolasa de baja afinidad y alta capacidad, por lo que las vías de fosforilación de los nucleótidos son poco susceptibles de verse afectados por otros fármacos. Algunos fármacos que podrían potencialmente interactuar con el sofosbuvir son :
Además de los medicamentos incluidos en la anterior, se han evaluado en ensayos clínicos, la interacción entre sofosbuvir y las siguientes fármnacos, ninguno de los cuales requiere un ajuste de dosis para ninguno de los fármacos: : ciclosporina, darunavir/ritonavir, efavirenz, emtricitabina, metadona, anticonceptivos orales, raltegravir, rilpivirina, tacrolimus, o tenofovir disoproxil fumarato.
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REACCIONES ADVERSAS El sofosbuvir debe administrarse con ribavirina o peginterferón alfa + ribavirina. Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. La evaluación de la seguridad del sofosbuvir está basada en los datos obtenidos en los ensayos clínicos (tanto controlados como no controlados) incluyendo 650 pacientes que recibieron la combinación sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas, 98 sujetos que recibieron la combinación sofosbuvir + ribavirina durante 16 semanas, 250 sujetos que recibieron la combinación sofosbuvir + ribavirina durante 24 semanas, 327 sujetos que recibieron la combinación sofosbuvir peginterferón alfa (Peg-IFN) + ribavirina durante 12 semanas, 243 sujetos que recibieron peginterferón alfa y ribavirina durante 24 semanas y 71 sujetos que recibieron placebo durante 12 semanas. La proporción de sujetos que interrumpió el tratamiento permanentemente debido a los eventos adversos fue del 4% para los sujetos que recibieron placebo, el 1% de los sujetos que recibieron sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas, < 1% de los sujetos que recibieron sofosbuvir + ribavirina durante 24 semanas, el 11% de los sujetos que recibieron peginterferón alfa y ribavirina durante 24 semanas y 2% para los sujetos que recibieron sofosbuvir + peginterferón alfa y ribavirina durante 12 semanas. La seguridad y eficacia del sofosbuvir se ha evaluado en pacientes con VIH-1 coinfectados con VHC. El perfil de seguridad enlos sujetos coinfectados VHC / VIH-1 fue similar al observada en sujetos monoinfectados con VHC. Se observó una elevada bilirrubina total en el 94% de los sujetos que recibieron atazanavir como parte del régimen antirretroviral (grado 3 o 4) en 30/32 (94%). Ninguno de los sujetos mostró aumentos concomitantes de las transaminasas. Entre los sujetos no tratados con atazanavir, se observó bilirrubina total de 3 o 4 elevados en el 1,5% sujetos, similar a la observada con los sujetos infectados por el VHC que reciben sofosbuvir + ribavirina. El sofosbuvir se estudió en sujetos infectados por el VHC con carcinoma hepatocelular antes de someterse a un trasplante de hígado en un ensayo clínico abierto para evaluar la seguridad y eficacia de la combinaciañon sofosbuvir + ribavirina administrada antes del trasplante para evitar postrasplante reinfección por VHC. El criterio de valoración principal del estudio fue la respuesta virológica postrasplante (pTVR). Los sujetos infectados por el VHC, independientemente del genotipo, con carcinoma hepatocelular (HCC) el cumplimiento de los criterios de Milán (definida como la presencia de un tumor de 5 cm o menos de diámetro en pacientes con carcinomas hepatocelulares individuales y no más de tres nódulos tumorales, cada 3 cm o menos de diámetro en pacientes con tumores múltiples y no hay manifestaciones extrahepáticas del cáncer o evidencia de invasión vascular del tumor) recibieron 400 mg de sofosbuvir y 1000-1200 mg de ribavirina al día durante 24-48 semanas o hasta el momento del trasplante de hígado. El perfil de seguridad del sofobuvir + ribavirina en pacientes infectados por el VHC antes del trasplante hepático fue comparable a la observada en los sujetos tratados con sofosbuvir y ribavirina en la Fase 3 de ensayos clínicos. Se han identificado las siguientes reacciones adversas con sofosbuvir en combinación con ribavirina (SOF+RIB) o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (SOF+RIB+pINF). Las reacciones adversas se enumeran a continuación por clase de órganos y sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (=1/10), frecuentes (=1/100 a <1/10), poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100), raras (=1/10.000 a <1/1.000) o muy raras (<1/10.000):
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La
dosis mayor administrada conocida de sofosbuvir ha sido una dosis de 1200
mg que se administró a 59 voluntarios sanos. No se observaron efectos
secundarios importantes y las reacciones adversas fueron similares en
frecuencia e importancia a las descritas con las dosis de 400 mg.
No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de sofosbuvir. En el caso se observarse síntomas evidentes de toxidad se deben tomar medidas de soporte, encluyendo la monitoriazión de los signos vitales del paciente. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas es capaz de eliminar el 18% de la dosis adminitrada.
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PRESENTACION SOVALDI, comp. 400 mg El sofosbuvir se comercializa asociado al lepidasvir como HARVANI (400 mg de sofosbuvir + 90 mg de lepidasvir)
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 22 de Marzo de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Para
el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en adulto en combinación
con otros medicamentos antivirales: 